Traitement de l'épilepsie : monothérapie ou association thérapeutique ?
Le sujet était présenté sous forme d'un débat1 animé par les Professeurs Hermann Stefan (Allemagne) et Christoph Baumgartner (Autriche) sur fond d'un comparatif entre les anciens et les nouveaux anti-épileptiques. La conclusion illustre le fossé existant entre les données des essais cliniques et la pratique quotidienne...
Selon un rapport 2012 de l'OMS, l'épilepsie est l'une des maladies neurologiques les plus fréquentes avec 50 millions de personnes atteintes dans le monde et 6 millions en Europe. Statistiquement, 5 % de la population est susceptible de faire une crise à un moment ou un autre de sa vie. On estime que chaque jour 100 personnes sont victimes d'une première manifestation épileptique, mais la moitié seulement développera la maladie et présentera dans le futur d'autres crises plus ou moins espacées pour des raisons encore méconnues. Le problème est que 40 % des patients environ sont atteints de formes résistantes aux traitements médicamenteux qui ne leur laissent que l'option chirurgicale. Que celle-ci soit de résection, de destruction, de modulation ou de déconnexion, les résultats sont de façon générale, satisfaisants avec une réduction des crises de l'ordre de 60 à 80 %, ce qui fait dire à certains que l'option chirurgicale est sous-exploitée....
Associer ou non ?
L'arsenal thérapeutique s'est bien enrichi depuis quelques années. Aux médicaments anti-épileptiques apparus voici quelques décennies (phénobarbital, valproate, carbamazépine, phénytoïne, etc), ont succédé une série de nouvelles molécules (vigabatrine, gabapentine, lamotrigine, etc.) et la question se pose aujourd'hui de savoir s'il faut ou non jouer la carte du cocktail médicamenteux. Pour le Pr Hermann Stefan, le bénéfice apporté par une association de plusieurs anti-épileptiques n'est pas énorme comparé à une monothérapie en termes de réduction ou de disparition des crises épileptiques. Cette attitude prévalait déjà avec les anciens anti-épileptiques dans cette étude2 sur 130 patients traités soit en monothérapie par carbamazépine ou par une association carbamazépine plus valproate, sans différence significative sur le contrôle des crises ou les effets secondaires. Il souligne toutefois que la situation peut être différente avec les nouvelles molécules ou dans les cas d'épilepsie réfractaire qui comptent pour 36 % de l'ensemble des cas observés. Dans cette méta-analyse de 54 études3 totalisant 11.106 patients adultes et enfants avec une épilepsie réfractaire, après correction de l'effet placebo, il apparaît que l'association de plusieurs médicaments apporte peu de bénéfice sur le contrôle des crises mais par contre elle génère plus d'effets secondaires qu'une monothérapie. Sur le plan des interactions médicamenteuses, la monothérapie paraît aussi plus simple à gérer que la combinaison de plusieurs anti-épileptiques. C'est la même conclusion pour la compliance avec une étude qui montre que les patients sont plus satisfaits et plus compliants avec une monothérapie qu'avec une association thérapeutique4. Enfin sur le risque tératogène, les données sont contradictoires avec un RR >1 pour la polythérapie comparé à la monothérapie, pour 10 études publiées et <1 pour 4 études5. Malgré cela, les données de sécurité sont rassurantes si l'on se réfère à deux registres danois qui permettent de conclure à l'absence d'association entre l'utilisation des nouveaux anti-épileptiques au cours du premier trimestre de grossesse et le risque de malformations f£tales. Par contre, il semblerait contrairement à un courant de pensées, que la polythérapie n'augmenterait pas le risque de mort subite au cours de l'épilepsie, et même le réduirait chez des patients atteints de crises comitiales réfractaires au traitement classique. Tel est l'enseignement de la méta-analyse6 de P. Ryvlin portant sur 112 études cliniques menées de 1960 à 2010 qui a recensé le nombre de décès versus le protocole de traitement.
Entre études et "real life"
La polythérapie est à peine plus efficace que la monothérapie pour réduire la fréquence des crises. En revanche elle augmente les effets indésirables, ce qui pour l'orateur doit inciter les cliniciens à moins souvent proposer un traitement lourd. Mais en pratique quotidienne, on constate qu'à distance des essais cliniques, l'association est souvent privilégiée lorsque le patient est moins répondeur ou réfractaire avec des résultats supérieurs à ceux obtenus en monothérapie... Quoi qu'il en soit, face à une épilepsie pharmaco-résistante, il convient de s'assurer de l'exacte nature épileptique des crises, de l'adhérence du patient ou encore de la présence d'une pathologie associée potentiellement aggravante.