Alzheimer : l'OMS tire la sonnette d'alarme
Dans les prochaines décennies, la maladie d'Alzheimer va requérir beaucoup de moyens humains et financiers pour soigner les millions de cas attendus. L'OMS tire la sonnette d'alarme pour que les pouvoirs publics prennent en compte les données épidémiologiques et mettent en place des plans de prise en charge. En attendant, retour sur l'actualité de ce 16ème congrès de l'EFNS avec près de 5.500 participants dont le chiffre record de 120 Belges, signe que la neurologie - comme les autres spécialités d'ailleurs - se porte plutôt bien dans notre pays.
De nouvelles données épidémiologiques sont publiées sur la prévalence des maladies neuro-dégénératives et apparentées1. Pour la démence et la maladie d'Alzheimer, les chiffres inquiètent avec aujourd'hui dans le monde 35,6 millions de patients et le triple dans les prochaines décennies du fait du vieillissement de la population, sans compter les cas non diagnostiqués estimés à 50 %. Dans l'Union Européenne, on recensait en 2010 près de 10 millions de cas dont 130.000 en Belgique, avec une projection à 14 millions pour 2030. Chaque année dans l'UE, 600.000 nouveaux cas apparaissent pour 575.000 accidents vasculaires cérébraux, 500.000 diabètes et 350.000 cancers du sein. Le coût à l'échelle mondiale dépasse les 460 milliards d'euros, majoritairement en coûts indirects avec un coût par patient estimé à 21.000 a par an2.
La problématique du diagnostic
Des programmes de dépistage et de prévention pourraient permettre d'identifier plus rapidement les personnes atteintes car aujourd'hui à peine 2 cas sur 3 sont identifiés, le plus souvent à des stades avancés qui ne laissent aucune possibilité d'intervention pharmacologique ou autre. Les arguments ne manquent pas pour encourager cette démarche : un espoir de freiner le déclin cognitif en agissant vite, la possibilité de traiter de façon symptomatique les conséquences psycho-comportementales et surtout d'anticiper et d'organiser l'aide médico-sociale. Parmi les outils de dépistage, figurent en bonne place trois biomarqueurs présents dans le liquide céphalorachidien, le peptide amyloïde Aß-24-1, la protéine tau totale (ou protéine MAPT pour Microtubule Associated Protein Tau) et les protéines tau hyperphosphorylées (Ptau). Le diagnostic gagne beaucoup en spécificité en présence d'un peptide amyloïde Aß-24-1 abaissé, une protéine tau élevée (2 à 3 fois la normale) et des protéines tau hyperphosphorylées augmentées. Une équipe belge3 a ainsi pu dessiner une véritable signature de la maladie dans une étude incluant 114 adultes âgés sans déficience cognitive, 200 patients souffrant de troubles cognitifs légers et 102 avec une maladie d'Alzheimer. Les trois marqueurs identifient 90 % des patients avec un diagnostic d'Alzheimer (94 % en post-mortem) et 72 % des patients avec des troubles cognitifs légers. À souligner que la signature était aussi présente chez plus d'un tiers des sujets non déficients, suggérant qu'à l'instar du diabète, la maladie est d'abord silencieuse mais la comparaison s'arrête là car tous ces sujets ne vont pas nécessairement évoluer vers la maladie. L'utilisation de ces tests fait aujourd'hui débat. Quel est leur intérêt sachant qu'il est de toute façon impossible à l'heure actuelle d'agir sur l'histoire naturelle de la maladie ? Les autres questions sous-jacentes ont trait à la prise en charge. Que faire pour un patient diagnostiqué précocement, dont on ignore quelle sera son évolution et comment annoncer un diagnostic présomptif ?
Un progrès dans l'imagerie
Le diagnostic de la maladie d'Alzheimer est actuellement un diagnostic post-mortem. Poser un diagnostic clinique plus précoce implique de détecter les plaques ß-amyloïdes plus tôt avec un haut degré de spécificité car de l'ordre de 15 % des diagnostics sont erronés. Un nouveau composé radiomarqué, le florbetabène, se lie aux plaques amyloïdes4. En comparant les données de 200 patients obtenues de leur vivant et post-mortem, on atteint une spécificité de 94 %, soit 6 % de faux positifs, et une sensibilité de 76 % soit 23 % de diagnostics manqués. En post-mortem la sensibilité atteint 100 %. Un autre essai clinique5 de phase III a porté sur l'utilisation d'un nouvel agent expérimental, le 18F flutemetamol en tomographie par émission de positrons pour la détection des plaques amyloïdes. L'étude a inclus 180 patients en fin de vie dont 69 ont été autopsiés et 49 patients qui pourraient souffrir d'hydrocéphalie à pression normale, une maladie évolutive associée à la démence pour lesquels une biopsie corticale a été pratiquée in vivo. Les résultats ont été lus par plusieurs radiologues et anatomopathologistes. On observe globalement avec ce nouvel agent une sensibilité de 75 à 100 % et une spécificité de 99 à 100 % pour la détection de la plaque ß-amyloïde. Les résultats sont compatibles avec les données des biopsies (coloration argent, score CERAD) confirmant le potentiel d'application du 18F flutemetamol comme agent d'imagerie pour la détection des plaques bêta-amyloïdes. L'intérêt de cette recherche est que tous ces marqueurs pourraient révéler la maladie plusieurs dizaines d'années avant la symptomatologie clinique mais avec les mêmes questions éthiques que posent les biomarqueurs du liquide céphalo-rachidien6.
La part de la génétique dans le développement de la maladie
Parmi les manifestations de la maladie d'Alzheimer figure la diminution accélérée du volume de l'hippocampe qui a un impact direct sur l'état de la mémoire. Un consortium de chercheurs a mis sur pied une étude destinée à analyser les profils génétiques et les IRM cérébrales de 9.232 personnes âgées de 56 à 80 ans appartenant aux grandes cohortes européennes et américaines. Les travaux ont permis de repérer 18 mutations sur le chromosome 12 ainsi que 2 sur les chromosomes 2 et 9, toutes associées à une réduction du volume de l'hippocampe. Plus spécifiquement quatre gènes seraient touchés : HKR qui joue un rôle dans l'apoptose cellulaire, WIF1 connu pour être impliqué dans le développement embryonnaire, DPP dans le développement du diabète et ASTN2 dans la migration neuronale. L'origine de ces mutations n'est pas connue mais il semble admis qu'elle pourrait multiplier par 4 le vieillissement du cerveau. Par ailleurs en analysant le génome de 59.176 personnes dont 19.870 avec une maladie d'Alzheimer, 5 gènes de prédisposition ont été identifiés qui s'ajoutent à l'APOE4 reconnu depuis plus de 10 ans7. Ces GWA (genome wide association) ont-elles un avenir ? C'est incertain vu l'hétérogénéité de la maladie, sa diversité d'expression au niveau biologique et son évolution imprévisible8...