Mutations du gène PKA dans le syndrome de Cushing
Jusqu'à 47% des patients atteints d'un adénome du cortex surrénalien présentent des taux accrus de cortisol, et certaines données indiquent que cette activité endocrinienne pourrait être liée à une perturbation des signaux AMPc. Les mutations responsables identifiées jusqu'ici sont toutefois très rares.
L'hypersécrétion de cortisol peut être la conséquence d'un excès d'ACTH hypophysaire ou ectopique, mais aussi d'une tumeur ou d'une hyperplasie du cortex surrénalien. Dans ce dernier cas, elle sera indépendante de l'ACTH. Le diagnostic repose sur une combinaison de marqueurs biochimiques de l'hypercortisolisme. L'observation, chez un sous-groupe de patients atteints d'un adénome du cortex surrénalien, d'une activité anormale de la PKA (protéine kinase A) en l'absence des mutations somatiques (GNAS1) et germinales (PDE11A, PDE8ß, PRKAR1A) connues, a éveillé la suspicion que le gène codant pour la PKA AMPc-dépendante pourrait jouer un rôle dans l'apparition de ces tumeurs.
Les patients ont été recrutés dans des centres européens et américains ; on dénombrait 139 adénomes surrénaliens, 42 carcinomes surrénaliens et 39 hyperplasies surrénaliennes ACTH-indépendantes, tous confirmés par l'histologie.
Les analyses génétiques révèlent que plus d'un tiers des patients victimes d'un adénome du cortex surrénalien sécrétant du cortisol et accompagné d'un syndrome de Cushing clinique présentent une mutation somatique au niveau du gène PRKACA, qui code pour la principale unité catalytique de la PKA. Bien que la mutation ne soit présente que dans les cellules tumorales de ces patients, les chercheurs ont identifié chez ceux qui présentaient une hyperplasie bilatérale du cortex surrénal une duplication germinale du gène PRKACA, ce qui confirme l'hypothèse qu'une activité accrue de la PKA pourrait être responsable de la formation des tumeurs du cortex surrénalien (adénome unilatéral en cas de défaut somatique et hyperplasie bilatérale en cas de duplication dans les gamètes).
Tous les patients porteurs des anomalies PRKACA présentaient un syndrome de Cushing clinique. En présence d'un syndrome de Cushing subclinique ou d'autres tumeurs surrénaliennes, ces mutations PRKACA étaient par contre systématiquement absentes.
Ces travaux apportent la preuve que l'activation du gène PRKACA débouche sur des taux de cortisol accrus. Ils tendraient également à démontrer que le syndrome de Cushing subclinique est une entité pathophysiologique distincte plutôt qu'un stade précoce de la forme clinique.