Troubles bipolaires : et si on observait les gènes ?
L'utilisation des antidépresseurs dans les troubles bipolaires est considérée comme en dehors des indications. Pourtant, des symptômes dépressifs sont souvent présents. Mark Frye de la Mayo Clinic, a exploré les biomarqueurs possibles définissant la réponse au traitement...
Aussi bien les dépressions cliniques que subcliniques conduisent le patient souffrant de troubles bipolaires de type I ou II a attenté à sa vie et/ou a développé une anxiété ce qui les conduit parfois à se droguer. Plusieurs études ont également montré que la dépression, plus dans le trouble bipolaire que dans l'unipolaire, entrainent de l'absentéisme voire la perte de travail. Par ailleurs, certaines méta-analyses montrent que les antidépresseurs ne sont pas efficaces dans le trouble bipolaire. Comme il l'a expliqué, le risque de tomber dans une crise maniaque ou hypomaniaque (AIM+) dépend de nombreux facteurs dont notamment le polymorphisme affectant le gène codant pour le transporteur sérotininergique : 5-HTTLPR.
Comme un oracle
Il est donc intéressant d'observer ces effets à la lumière de la pharmacogénomique. Il s'agit ici d'évaluer les variations génétiques et leurs effets sur la variation des réponses aux médicaments. Par ailleurs, ces études renseignent aussi sur la pathophysiologie des maladies complexes et multifactorielles. Elles constituent la base pour la découverte de nouveaux traitements, plus efficaces et mieux tolérés. Elles permettent aussi de prédire la dose, les effets secondaires et, in fine, la réponse thérapeutique que l'on peut en attendre.
Pour mémoire, le gène se trouve dans la région SLC6A4 du chromosome 17. On connait depuis quelques années déjà les deux allèles soit court (S) soit long (L). L'allèle L est plutôt favorable à la réponse aux antidépresseurs. Ainsi une personne homozygote L/L verra l'expression de 5-HTT doublée. Biernacka et ses collègues (1) en 2011 trouvent après une méta-analyse une association faible entre l'allèle S et le risque de développer des épisodes maniaques sous antidépresseurs. Néanmoins, elle existe... même si les données émanant des études cliniques analysées sont sujettes à discussion.
La BioBank concernant le trouble bipolaire créée en 2009 par la Mayo Clinic pourra fournir des résultats plus probants. Actuellement, 1300 patients y sont enregistrés et les promoteurs espèrent bien arriver à 4000. Dans l'étude qu'ils mènent, Mark Frye et ses collègues ont tout d'abord défini le phénotype AIM+ comme une personne présentant un trouble (hypo)maniaque dans les 60 jours après avoir débuté les antidépresseurs. Par ailleurs, d'autres facteurs entrent en ligne de compte comme la classe d'antidépresseurs, le type de troubles bipolaires, l'âge, l'ethnie, etc.
Mieux répondre aux besoins
Ils ont déjà découvert, même si cela doit être confirmé par la suite, que le trouble bipolaire de type II contribue au développement d'un trouble maniaque ainsi que la classe de médicaments. Ils ont mené une étude pilote chez 295 Caucasiens, dont 113 AIM+ et 182 AIM-. Tous les patients ont été génotypés pour le 5HTTLPR, le polymorphisme sur une seule base du rs25531 au niveau du promoteur et les répétitions au niveau du second intron, partie non codante du gène. On en connait 3 allèles avec 9, 10 et 12 répétitions. Les résultats de l'analyse montrent que l'allèle S favorise l'AIM+, ce qui confirme les résultats de la méta-analyse de Biernacka.
Les troubles bipolaires font partie de ces maladies pour lesquelles une analyse multigénétique est intéressante, car elle permet d'individualiser la réponse thérapeutique en obtenant une stabilisation plus rapide de l'humeur et d'éviter des échecs thérapeutiques notamment dans les essais cliniques. De plus, elle permet une prévention primaire des effets secondaires comme l'AIM, par exemple. Pour Mark Frye, cependant, il est évident que l'environnement joue un rôle, mais difficile de dire dans quelle mesure ce dernier exerce son influence sur les gènes et l'expression de la maladie. Dans tous les cas, Mark Frye plaide pour une évaluation phénotypique rigoureuse au-delà même du DSM 5...