Une nouvelle cible dans le cancer vésical...
Le facteur de croissance hépatocytaire (HGF, Hepatocyte Growth Factor) et son récepteur, c-MET, représentent des acteurs essentiels dans le développement des carcinomes urothéliaux qui peuvent faire l'objet d'un ciblage thérapeutique.
L'HGF stimule la prolifération des cellules épithéliales, la motilité, la morphogenèse et l'angiogenèse dans divers organes par phosphorylation de la tyrosine de son récepteur. C'est pourquoi HGF et c-MET constituent des cibles thérapeutiques privilégiées. Les effets de deux inhibiteurs des c-MET, le caozantinib, un anti-VEGFR2 et le crizotinib, un anti-ALK, ont été analysés pour contrer la croissance de ces cellules, leur pourvoir invasif et leur prolifération. Ces études ont été menées in vitro sur des lignées de cellules tumorales humaines (RT4, TCC-SUP, T24M2, T24M3, J82, SW780, UMUC3, UMUC5 et 5637) et sur modèles murins. Les tests biochimiques ont inclus les protéines phosphorylées ou non du c-MET, AKT, ERK, notamment. Le taux de croissance des xénogreffes tumorales dans des souris SCID (severe combined immunodeficiency) a été évalué. Les souris ont été traitées soit par cabozantinib soit par placebo. La réponse tumorale au traitement a été évaluée en termes de taux de MET et de pMET. Les taux de MET étaient bas dans la lignée RT4 et élevés dans les lignées in T24M2, T24M3, TCC-SUP, J82, SW780 UMUC3, UMUC5 et 5637. Le taux de pMET est bas, mais augmente lorsqu'on ajoute du HGF. Cet effet peut être inversé par le cabozantinib ou le crizotinib. Le taux de croissance des xénogreffes tumorales a d'ailleurs été significativement plus important chez les souris SCID exprimant des taux élevés de HGF que celles n'exprimant pas HGF. Ceci peut être significativement inhibé par le traitement par cabozantinib.
En conclusion, les auteurs estiment qu'il est donc possible d'inhiber le développement de cellules tumorales urothéliales stimulées par l'HGF grâce au crizotinib ou au cabozantinib. Ce dernier médicament permet également de réduire la croissance des xénogreffes tumorales et l'activation du MET chez les souris SCID et encore plus chez celles exprimant hHGF/SCID. Ceci constitue donc un bon pas en avant pour la mise en oeuvre d'études cliniques.