Efficacité et toxicité du méthotrexate : des variants génétiques dicteraient le jeu ...
Le méthotrexate (MTX) est le traitement de première ligne pour la polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère précoce, mais près de 30% des patients sont non répondeurs ou intolérants. Jusqu'à présent, ces échecs thérapeutiques restaient non élucidés et préjudiciables, mais aujourd'hui, un screening génétique pourrait bien apporter une réponse...
Un pourcentage non négligeable de patients avec une polyarthrite rhumatoïde (PR) ne répond pas au MTX ce qui amène à les traiter par un autre DMARD synthétique ou par un agent biologique. L'étude OPTIMA avait déjà montré chez 448 patients avec une PR, des associations significatives entre une réponse au traitement et des polymorphismes génétiques dans des gènes comme ABCB1, TNF-alpha, BTPRC, Stade 4 et HLA-DRB1. Aujourd'hui, cette nouvelle étude apporte des arguments convaincants grâce au screening de tous les variants génétiques connus, candidats à une association avec la réponse ou l'intolérance au MTX.
863 variants étudiés
Cette vaste étude1 a testé l'association entre 863 variants génétiques connus et la réponse au MTX chez 471 patients traités pour une PR précoce inclus dans le programme "Treatment of Early Aggressive Rheumatoid Arthritis Trial". L'efficacité et la toxicité du MTX ont été définies par un modèle de régression multiple ajusté pour les variables démographiques et cliniques des patients. La plus forte association génétique synonyme d'efficacité a été identifiée sur le chromosome 12 dans le gène CHST11 (5 marqueurs avec un p < 0,003) codant pour la carbohydrate (chondroïtine 4) sulfotransférase 11. Les loci les plus importants associés avec une toxicité au MTX sont sur les gènes du cytochrome P450, CYP20A1 et CYP39A1 avec aussi des déséquilibres de liaison dans des gènes de transporteurs solubles SLC22A2 et SLC7A7 et dans le gène ALDH2 (aldehyde deshydrogénase mitochondrial type 2) aussi situé sur le chromosome 12. Ces variants génétiques identifiés expliqueraient une proportion élevée de variations de réponses au MTX.
Vers un screening génétique des patients ?
Pour les auteurs, ces données méritent d'être consolidées. Si elles venaient à être confirmées, le screening génétique des patients devrait faire partie du bilan de base de manière à éviter tout retard préjudiciable dans l'introduction d'un autre DMARD ou d'un agent biologique. Mais à quel prix ?