Mucoviscidose : l'union ne fait pas toujours la force
A vouloir trop bien faire on fait parfois pis que mieux
La mucoviscidose est une des maladies génétiques les plus fréquentes dans les populations d'origine européenne. Elle est en relation avec l'existence de mutations du gène encodant la CFTR, une protéine faisant office de canal ionique présente dans l'épithélium de très nombreux organes dont les poumons. Ces mutations aboutissent à la formation d'une CFTR fonctionnelle, mais anormalement repliée, ce qui fait qu'elle est reconnue comme étrangère et dégradée avant de pouvoir atteindre la membrane cellulaire ce qui engendre les perturbations du transport ionique transmembranaire, en particulier du chlore.
Deux types de molécules ont été développés pour le traitement de la maladie, les "correctrices" qui contribuent essentiellement à assurer une maturation et une transposition membranaire normales de la CFTR et les "potentialisatrices" dont l'action consiste à laisser ouverts plus longtemps les canaux de transferts ioniques.
L'une de ces molécules potentialisatrices, l'ivacaftor (Kalydeco®) a récemment été approuvée pour utilisation chez des sujets porteurs d'une rare mutation génétique rencontrée dans la mucoviscidose (moins de 5% des cas).
L'idée, a priori logique, que la combinaison des deux types de molécules pouvait améliorer les résultats thérapeutiques a vite germé dans les esprits, mais force est de constater que logique ne veut pas forcément dire réalité.
Deux expérimentations menées in vitro sur des cellules épithéliales humaines montrent en effet que l'ivacaftor ne renforce pas les effets des molécules correctrices, mais au contraire en annihile les effets bénéfiques en déstabilisant les protéines qui avaient été "fixées". Cet effet déstabilisateur se manifeste très rapidement et s'avère dose-dépendant. Selon l'un des travaux, cet effet ne serait pas limité à la seule molécule étudiée, il concernerait l'ensemble des molécules potentialisatrices (effet de classe).
Ces résultats font se demander si les récents résultats (positifs) des deux grands essais cliniques (TRAFFIC et TRANSPORT) testant l'association de ces deux types de molécules chez des patients homozygotes correspondent au meilleur de ce que l'on peut leur offrir.
A signaler également que l'une des équipes a montré que l'ivacaftor pouvait également déstabiliser la protéine non mutée que l'on trouve donc dans la population indemne de mucoviscidose, ce qui amène à douter de la possibilité d'utilisation de ces agents dans d'autres affections respiratoires comme la BPCO.
d'après Cholon DM et al. Potentiator ivacaftor abrogates pharmacological correction of ΔF508 CFTR in cystic fibrosis. Sci Transl Med 2014 Jul 23;6(246):246ra96.
et d'après Veit G et al. Some gating potentiators, including VX-770, diminish ΔF508-CFTR functional expression. Sci Transl Med 2014 Jul 23;6(246):246ra97