Polyarthrite rhumatoïde: les inhibiteurs de tyrosine kinase s'invitent...
Dans la polyarthrite rhumatoïde, plusieurs études sont en cours pour évaluer l'intérêt du blocage des voies de signalisation des MAP-kinases (SYK-kinases, PI3K, NF-kB, JAK) et laquelle est la plus intéressante. Dans ce contexte, un inhibiteur de la SYK-kinase, le fostamatinib a fait l'objet d'une étude de phase II aux résultats prometteurs. Aujourd'hui ont été publiés les résultats d'une phase III incluant 918 patients avec une réponse insuffisante au méthotrexate.
Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) est aujourd'hui parfaitement codifié avec un DMARD en première ligne, puis un anti-TNF selon l'évolution. En parallèle, des thérapies ciblées sont essayées du fait qu'elles contrôlent la synthèse des protéines participant à l'inflammation et à la destruction articulaire au cours de la PR. Les voies les mieux connues sont celles des MAP-kinases (ERK, JNK et P38, SYK-kinases, PI3K, NF-kB et JAK). Une étude antérieure avait montré le bénéfice potentiel du fostamatinib, un anti-SYK, au prix cependant d'effets indésirables (troubles digestifs à type de diarrhée et hypertension artérielle), probablement en raison du caractère ubiquitaire de cette voie de signalisation intracellulaire.
Une phase III décisive
L'étude de phase III1 a comparé le fostamatinib au placebo chez 918 patients (84% de femmes, DAS28: 5,8, maladie en évolution depuis 6 mois, âge moyen: 53 ans) avec une PR et une réponse insuffisante au méthotrexate. A 24 semaines, on observe sous fostamatinib (100 mg 2x/j pendant 4 semaines), une meilleure réponse ACR20 comparé au placebo (49% versus 34,2%, p < 0,001). Par contre, la différence n'est pas significative entre les groupes pour le score Sharp/van der Heijde. On relève des effets secondaires comme une hypertension artérielle (15,8% versus 3,9% sous placebo) et des diarrhées (13,9% versus 3,9 sous placebo).
Pas très encourageante...
Pour les auteurs, la différence est statistiquement significative mais non cliniquement significative. L'hypertension artérielle régresse à l'arrêt du traitement. Sur le fond du problème, une voie de signalisation est-elle vraiment une cible thérapeutique dans la PR ?