Nouveau mécanisme de sécrétion du glucagon
Les gliflozines constituent une nouvelle classe d'antidiabétiques oraux, qui inhibent le cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2) et bloquent ainsi la réabsorption du glucose au niveau rénal. Résultat : la glycosurie augmente et l'hyperglycémie diminue. Ils ont néanmoins aussi un impact sur le glucagon.
Même si le mécanisme précis n'est pas encore totalement élucidé, on a constaté que chez les patients atteints d'un diabète de type 2, le traitement par gliflozines (la dapagliflozine a été utilisée au cours de cette étude) augmente tant les concentrations plasmatiques de glucagon que la production endogène de glucose. Et pourtant, les patients traités présentent une glycémie plus faible que les patients ayant reçu le placebo, sans doute en raison de l'augmentation de l'excrétion du glucose. La question à laquelle les chercheurs ont tenté de répondre était de savoir si cette augmentation des taux de glucagon n'était pas un effet secondaire à prendre en charge au sein d'une population qui doit déjà normalement faire face à des taux plus élevés de glucagon (en réaction à l'hypoglycémie).
Stimulation de la sécrétion de glucagon par les cellules alpha
Les chercheurs ont pu établir l'expression du SGLT2 au niveau des cellules alpha sécrétrices de glucagon des îlots de Langerhans. De plus, ils ont constaté que l'expression du gène codant pour le SGLT2 (notamment le gène SLC5A2) était plus faible, alors que l'expression du gène codant pour le glucagon était plus élevée dans les îlots des patients atteints d'un diabète de type 2 et dans les îlots normaux exposés à une hyperglycémie chronique que dans les îlots des patients indemnes de diabète.
Cette observation a été confirmée chez des souris en bonne santé, qui ont présenté une stimulation de la sécrétion de glucagon et de la néoglucogenèse hépatique suite au traitement par dapagliflozine, ce qui pourrait limiter quelque peu la réduction de la glycémie induite par le jeûne. Ce rôle actuellement inconnu du SGLT2 explique le fait que la dapagliflozine induit une sécrétion paradoxale de glucagon par les cellules alpha. L'ajout d'un médicament réprimant la sécrétion de glucagon permettrait encore d'améliorer davantage l'efficacité de la dapagliflozine à abaisser la glycémie.