Pembrolizumab confirme et signe dans les cancers urothéliaux avancés
Le pembrolizumab s'est avéré actif et s'accompagne d'un bon profil de sécurité chez des patients avec une forme avancée de cancer urothélial et son activité semble limitée aux tumeurs dont les cellules surexpriment le ligand PDL-1. C'est ce qui ressort des résultats finaux de la cohorte de patients avec un cancer urothélial inclus dans l'étude KEYNOTE-015, qui viennent d'être présentés à l'ASCO. L'étude comporte également des données intéressantes sur le plan des méthodes de détection de PDL-1 et de signatures génétiques candidates au titre de 'marqueurs prédictifs' de réponse.
Le Dr Elizabeth Plimack (Philadelphie, USA) a présenté une mise à jour des données de la cohorte de patients présentant un cancer urothélial dans l'étude KEYNOTE-012. Cette étude multi-cohortes de phase Ib avait pour objectif d'évaluer le pembrolizumab dans quatre cohortes de patients avec des formes avancées de types de cancers très différents surexprimant le ligand PDL-1: le cancer du sein triplement négatif, les cancers de la tête et du cou, les cancers gastriques et les cancers urothéliaux.
Cohorte 'urothéliale'
La cohorte de patients avec des cancers urothéliaux a inclus des patients présentant une forme récidivante ou métastasée de cancer du pelvis rénal, de l'uretère, de la vessie ou de l'urètre. Ces patients ont été traités par du pembrolizumab 10 mg/kg IV toutes les deux semaines, jusqu'à réponse complète, progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. L'expression du ligand PDL-1 sur des échantillons tumoraux avait été recherchée au début de l'étude par un laboratoire central. Seuls les patients avec une tumeur surexprimant PDL-1 au niveau d'au moins 1% des cellules ont été inclus dans l'étude. La réponse était évaluée toutes les 8 semaines sur base des critères RECIST 1.1
Une population lourdement atteinte
Au total, 33 patients avec des pathologies très lourdes ont été inclus. Leur âge moyen était de 70 ans, 33% d'entre eux avaient reçu au moins trois traitements préalables et 66% présentaient des métastases osseuses ou viscérales. La durée moyenne de suivi a été de 15 mois.
Résultats finaux très positifs
Chez les 29 patients qui présentaient une maladie mesurable au début de l'étude, un taux de réponse objective de 27.6% a été mis en évidence, dont 3 patients (10.3%) avec une réponse complète et 5 patients (17.2%) avec une réponse partielle. Le taux de contrôle de la maladie était de 37.9%. " 64% des patients ont vu le volume de leurs lésions diminuer ", a souligné Elizabeth Plimack. " Le délai médian avant l'apparition d'une réponse a été de 9 semaines. Au moment de l'analyse des données, la médiane de durée de réponse n'avait pas encore été atteinte (cette dernière s'étend de 8 semaines à plus de 64 semaines) et 3 patients étaient encore sous traitement ".
Figure 1
Modification du volume des lésions
La médiane de PFS était de 2 mois et le taux de survie sans progression à un an était de 19.1%. Pour la survie globale, la médiane était de 12.7 mois, avec un taux de survie à un an de 52.9%
Figures 1 et 2
Survie sans progression et survie globale
Profil de sécurité acceptable
Chez une majorité de patients (85%), le profil de sécurité du pembrolizumab s'est avéré très bon. Cinq patients (15%) ont présenté des effets secondaires sévères de grade 3-4, mais un seul a dû interrompre le traitement en raison de l'apparition d'une myosite et d'une rhabdomyolyse de grades 3. Les autres effets secondaires sévères d'origine immunitaire qui ont été notés dans cette étude étaient des colites et des éruptions cutanées. Un profil de sécurité qui dans une telle population de patients peut certainement être considéré comme acceptable.
PDL-1, marqueur prédictif ? L'impact de la méthode
Un point intéressant de l'étude est l'utilisation d'une méthode différente d'analyse et de 'scoring' de l'expression de PDL-1 avec un marqueur immunohistochimique. L'évaluation était réalisée de deux manières différentes. La première comportait les cellules tumorales exprimant PDL-1 et la deuxième, à la fois les cellules tumorales et les cellules inflammatoires associées à la tumeur, porteuses de ce ligand. Les résultats montrent qu'en comptabilisant uniquement l'expression de PDL-1 à la surface des cellules tumorales, le taux de réponse objective chez les patients considérés comme PDL-1 négatifs était de 9% (4 patients), tandis qu'avec la seconde méthode, aucun patient 'PDL-1 négatif' n'a présenté de réponse. Le taux de réponse objective chez des patients avec des cellules tumorales surexprimant PDL-1, selon cette méthode était de 33 %. En incluant les cellules inflammatoires, ce taux de réponse était de 29%. " Ces résultats semblent indiquer que pour minimiser le risque de faux négatifs il faudrait recourir à la double analyse ", note le Dr Plimack. " Mais il s'agit bien entendu d'une étude d'assez petite envergure pour en tirer une conclusion définitive sur ce plan ".
Signatures génétiques
Quatre signatures génétiques, mises en évidence dans les études sur le mélanome comme susceptibles d'avoir un intérêt prédictif sur la réponse thérapeutique avec un anti-PD-1, ont été également analysées dans cette étude. L'analyse montre ici qu'une augmentation de la signature génétique comportant 13 gènes, liée à la signalisation vie les récepteurs des cellules T ('T receptor Signaling' related gene signature, selon la plateforme NanoString) est associée avec un bénéfice clinique supérieur, avec une augmentation de la survie sans progression.
Dr Elizabeth Plimack : " Ces résultats sont particulièrement encourageants, compte tenu de la population étudiée. Une survie globale médiane de 12.7 mois correspond à une avancée importante par rapport aux données historiques chez ce type de patient. Les recherches continuent en vue d'affiner ces résultats, notamment dans les études KEYNOTE-045, une étude randomisée de phase III comparant le pembrolizumab à la chimiothérapie et KEYNOTE-052, en première ligne chez de patients qui ne peuvent pas recevoir de chimiothérapie à base de cisplatine".