Clinical Updates : maladie d'Alzheimer
Le Pr Adrian Ivanoiu (Clinique de la Mémoire, UCL Saint Luc Bruxelles) fait part des découvertes scientifiques récentes dans la maladie d'Alzheimer. Il donne aussi quelques " take home messages ", à utiliser dans la pratique.
S'attaquer à l'amyloïde ou la protéine tau
- Débuts décevants
"À la fin des années 90, on pensait avoir trouvé le coupable: l'amyloïde. Dans les rares formes génétiques, s'observent toujours des excès d'amyloïde donnant lieu à des dépôts", explique le Pr Ivanoiu. "Un vaccin a même été mise au point chez l'animal". En 1999, en effet, la revue 'Nature' publiait les résultats d'une étude dans laquelle des souris, génétiquement modifiées pour produire de l'amyloïde de type humain, ont été vaccinées. Ces souris n'ont pas développé de plaques amyloïdes avec, même en cas d'injection relativement tardive, un effet manifeste contre les plaques. Les essais chez l'homme, par contre, se sont révélés tout à fait négatifs: les patients vaccinés ont développé des démences de la même manière, mais en l'absence d'amyloïde. Le vaccin a, par ailleurs, provoqué des encéphalites et même des décès. D'autres travaux, réalisés avec des anticorps monoclonaux se sont avérés tout aussi négatifs.
- Nouvelles pistes
"Actuellement des études sont toujours en cours avec des anti-amyloïde, notamment avec d'autres types d'anticorps monoclonaux, mais également avec des inhibiteurs des enzymes qui interviennent dans la synthèse de l'amyloïde", note le Pr Ivanoiu. "Deux études avec des inhibiteurs de la bêta-sécrétase sont également en cours. Ces molécules sont efficaces et réduisent de 80 % la production d'amyloïde. Si l'amyloïde joue vraiment un rôle, ces études devraient démontrer une efficacité. Rien n'a cependant encore été publié pour l'instant. " Actuellement des études apparaissent avec des molécules qui s'attaquent à la protéine tau. "Conceptuellement, c'est plus intéressant", fait remarquer Adrian Ivanoiu. "On a montré que, lorsque les lésions deviennent plus importantes et s'étendent au-delà du lobe temporal, les taux de protéine tau présentent une corrélation claire avec la cognition. Cela n'a jamais été aussi clair avec l'amyloïde." Les études en sont à leurs débuts.
Une maladie à prions ?
Les chercheurs ont cherché les raisons pour lesquelles les lésions typiques de la maladie d'Alzheimer apparaissent plusieurs années avant le développement des premiers symptômes de la maladie. Mais aussi pourquoi les lésions, à partir d'un certain seuil, progressent rapidement et de manière exponentielle. "Ces recherches ont mis en évidence que la protéine tau et l'amyloïde présentent des propriétés appelées 'prion like'. Ces protéines sont comparables à celles des protéines prioniques que l'on retrouve dans la maladie de Creutzfeldt-Jacob (ainsi que dans la 'maladie de la vache folle')", explique Adrian Ivanoiu. "Une modification de la conformation spatiale de la protéine rend celle-ci instable et insoluble. Non seulement ce phénomène provoque l'accumulation de la protéine sous forme de dépôts, mais celle-ci devient 'toxique'. Tel un jeu de dominos, elle provoque la modification de conformation spatiale de toutes les autres protéines tau et de l'amyloïde. " Les chercheurs pensent qu'il s'agit là d'un mécanisme capital dans la progression des lésions qui s'étendraient donc par un mécanisme 'prion like', aussi bien au niveau de l'amyloïde que de la protéine tau. Les deux mécanismes se renforcent probablement mutuellement l'un l'autre, à partir d'un certain seuil. D'où l'hypothèse qu'il faudrait peut-être s'attaquer plutôt aux mécanismes de cette déformation ('malrotation') spatiale avec des stabilisateurs de la conformation spatiale de ces protéines. "On voit donc émerger pour la première fois depuis longtemps une piste originale et très intéressante", se réjouit le Pr Ivanoiu. "La stabilisation de ces protéines, pourrait permettre au cerveau de résister dans un premier temps et même de développer des mécanismes de compensation comme après une légère atteinte focale. Si les lésions continuent à s'étendre, le cerveau ne peut pas utiliser d'autres réseaux."
Influence du style de vie
"Le développement de la maladie d'Alzheimer dépend pour une large mesure du style de vie", note Adrian Ivanoiu. "C'est une observation importante. On a calculé que 50 % de la variance dans la maladie semble être plutôt liée à des facteurs d'environnement, le reste étant d'origine génétique. " Beaucoup de facteurs peuvent jouer: les traumatismes crâniens, comme on le sait depuis longtemps, mais également les facteurs de risque cardiovasculaire, comme l'hypertension, le diabète (clairement plus fréquent chez les patients qui vont développer la maladie), le tabagisme, l'hypercholestérolémie, l'obésité (surtout entre 40 et 60 ans) et l'excès d'alcool. "Deux à trois unités d'alcool par jour s'accompagnent d'un risque relativement plus faible de développer un Alzheimer. Si on dépasse ces doses le risque s'accroît", fait remarquer le Pr Ivanoiu. "La dépression a également un impact négatif et certains éléments du style de vie sont également importants: les sujets actifs (intellectuellement et physiquement) parviennent tenir le coup plus longtemps. En réalité, il se constitue une réserve cognitive qui permet parfois de gagner quelques années : l'activité pourrait contribuer à construire des réseaux neuronaux plus riches donc difficiles à détruire ".
Les 'take home messages' du Pr Ivanoiu
Faire la part des choses
"Il faut prendre une position raisonnée ne pas tomber dans les extrêmes. Il ne faut pas s'inquiéter de manière exagérée et penser tout de suite à la maladie d'Alzheimer chez ces patients de plus de 80 ans qui se plaignent de quelques oublis. Il faut cependant rester attentif. La maladie a des implications très importantes. Il ne faut pas tomber dans le défaitisme en se disant il n'y a de toute façon rien à faire. Il y a toujours quelque chose à faire."
Généraliste, un rôle crucial
"Un diagnostic précoce est important parce qu'il permettra de mieux prendre en charge les patients. En cas de diagnostic tardif, les patients ne comprennent plus ce qui leur arrive. Ils ne sont pas collaboratifs. La famille n'a souvent plus d'autre solution que de les placer. En s'y prenant tôt et en prenant la maladie en charge progressivement, on pourrait sans doute diminuer le taux d'institutionnalisation. A cet égard, le rôle des généralistes est crucial et peut faire des miracles. Ils ne doivent pas avoir peur de la maladie ni de s'impliquer."
Quand référer au spécialiste ?
"Si un patient se plaint de troubles de la mémoire ou de troubles cognitifs légers, sans cause évidente (dépression, alcool, maladie grave...) et si l'entourage remarque qu'il se passe quelque chose, il est justifié d'envoyer le patient chez le spécialiste. Au préalable, il peut être intéressant de réaliser un MMSE ou un test de l'horloge. 30 à 40% des patients qui présentent une maladie d'Alzheimer souffrent, en même temps, de dépression. "
Objectif : stabilisation
"Nous ne devons pas raisonner en termes de guérison, mais viser la stabilisation. Les lésions sont présentes, les prédispositions génétiques sont ce qu'elles sont. Il est impossible de simplement 'nettoyer' le cerveau. Par contre, une stabilisation des lésions pourrait permettre au cerveau de 'compenser', comme il le fait dans les stades les plus précoces".