Immunothérapie par cellules CAR-T, premiers résultats spectaculaires
Un cas clinique de glioblastome cérébral récidivant répondant de manière assez spectaculaire à une nouvelle technique d'immunothérapie utilisant des cellules CAR-T (cellules T porteuses d'un récepteur chimérique), a été décrit par une équipe du réputé centre médical californien 'City of Hope' (Duarte, CA, USA). Une étape importante, puisque jusqu'ici les bons résultats enregistrés avec ce type de traitement se limitaient à l'hématologie.
Le cas clinique en question a été décrit dans la dernière édition de 2016 du New England Journal of Medicine. Il s'agissait d'un patient de 50 ans qui, initialement, présentait un glioblastome au niveau du lobe temporal droit.
Récidives sur traitement standard
Dans un premier temps, le patient a bénéficié du traitement classique comportant une résection chirurgicale de la tumeur, une radiothérapie et un traitement médicamenteux à base de temozolomide. Six mois après le diagnostic et l'instauration de ce premier traitement, le patient a présenté une récidive et a été inclus dans une étude de phase I utilisant un traitement à base de cellules CAR-T ciblée sur IL136α2. Avant de bénéficier de ce traitement, le patient avait traité par un autre protocole expérimental, mais sa maladie avait rapidement progressé et il a développé un glioblastome leptoméningé multifocal impliquant les deux hémisphères cérébraux. Un nouvelle intervention chirurgicale réalisée alors a permis de réséquer trois des cinq tumeurs intracrâniennes en progression, dont la plus importante, située dans la région temporo-occipitale droite, les deux autres étant situées au niveau du lobe frontal droit. Deux tumeurs plus petites, situées au niveau du lobe temporal gauche, n'ont pas pu être réséquées.
| Cellules CAR-T, l'ingénierie cellulaire en action La technologie CAR-T consiste à induire l'expression de récepteurs chimériques pour différents antigènes à la surface des cellules T, permettant ainsi de rediriger la spécificité antigénique des cellules T, les transformant en cellules CAR-T. Dans des pathologies hématologiques malignes impliquant les cellules B, l'utilisation de telles cellules CAR-T ciblant spécifiquement CD19 ou CD20 - des antigènes leucocytaires humains retrouvés à la surface des lymphocytes B et surexprimés au niveau des cellules B malignes - a permis d'obtenir des résultats impressionnants dans le traitement des leucémies lymphoblastiques aiguës et de certains lymphomes. |
Figure 1
Cellules CAR-T, le principe:
(exemple des CAR-T spécifiques de CD19)
Les cellules CAR-T utilisées dans le traitement des pathologies hématologiques ciblent donc essentiellement CD19 ou CD20 exprimés sur les cellules B. Les chercheurs de City of Hope ont développé des cellules CAR-T ciblant spécifiquement le récepteur IL13Rα2 pour les interleukines 13. Ce récepteur est surexprimé dans la majorité des glioblastomes.
Initiation du traitement expérimental et évolution
Le traitement par cellules CAR-T qui a été instauré à ce moment, comportait une perfusion initiale de 10.000.000 cellules CAR-T+, suivie de perfusions hebdomadaires, au niveau de la cavité de la plus volumineuse des tumeurs réséquées, via un dispositif de cathétérisation. En cours de traitement, le patient a développé deux nouvelles lésions à proximité des tumeurs du lobe temporal, précédemment réséquées. Par ailleurs, les deux tumeurs qui n'avaient pas été réséquées ont continué à se développer et de nouvelles lésions métastatiques sont apparues au niveau de la colonne vertébrale (moelle épinière), provoquant des symptômes d'engourdissement des jambes.
Administration intraventriculaire
Les médecins ont alors eu l'idée d'administrer le traitement dans le liquide céphalorachidien, afin d'améliorer l'accès de ce dernier à l'ensemble des sites multifocaux impliqués. Un second cathéter a donc été introduit dans le ventricule cérébral latéral droit et 10 cycles supplémentaires de traitement ont ainsi été administrés au niveau intraventriculaire à des intervalles de 1 à 3 semaines. Ce traitement a été poursuivi pendant 220 jours au cours desquels de multiples perfusions de cellules CAR-T ont été administrées à la fois en intraventriculaire et dans la cavité laissée par la résection tumorale.
Résultats inattendus et spectaculaires
Après les trois premières perfusions intraventriculaires, c'est-à-dire au jour 133, l'équipe soignante a constaté une réduction spectaculaire du volume de l'ensemble des tumeurs à localisation intracrânienne et vertébrale. Après la cinquième perfusion intraventriculaire (jour 190), le volume de l'ensemble des tumeurs avait régressé dans des proportions de 77% à 100%. Le patient a alors reçu cinq perfusions intraventriculaires supplémentaires (cycles 12 à 16) et durant cette phase de consolidation, toutes les tumeurs ont continué à décroître en volume, jusqu'à devenir indétectables à l'imagerie par résonance magnétique et au PET-Scan.
Absence de progression et retour aux activités habituelles
Au cours de cette période, les corticoïdes ont pu être interrompus et le patient a pu reprendre ses activités normales, y compris professionnelles. Cette réponse spectaculaire s'est maintenue pendant 7.5 mois après le début du traitement avec les cellules CAR-T et aucune des tumeurs n'est réapparue au cours de cette période. Malheureusement après le 16ième cycle de traitement (228 jours après le premier traitement par cellules CAR-T), des récidives sont apparues en 4 localisations distinctes et non adjacentes par rapport aux tumeurs préalables. Les raisons de l'apparition de cette récidive sont actuellement à l'étude. D'après les premiers résultats il semble qu'une diminution de l'expression d'IL13Rα2 pourrait y jouer un rôle.
Référence :
Brown C et al. 'Regression of Glioblastoma after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy' N Engl J Med 2016; 375:2561-2569