La culture d'organoïdes humains est en plein essor

Combinés aux progrès de l'ingénierie génétique, ces organes miniatures reconstitués dans la boîte de Pétri ouvrent des possibilités inédites pour mieux comprendre l'organogenèse, modéliser les maladies, et tester des molécules thérapeutiques. Ils pourraient même être destinés à la transplantation.

Luc Ruidant - 8 février 2017

Des chercheurs de l'hôpital pour enfants de Cincinnati pourraient avoir entre leurs mains la clé pour résoudre les maladies liées à la digestion. Ils ont en effet réussi à recréer le fundus, la partie haute de l'estomac humain qui produit des enzymes et des acides favorisant la digestion, deux ans après avoir reconstitué l'antre de l'estomac, la partie de l'organe qui joue un rôle dans la production d'hormones et qui communique avec le haut de l'intestin grêle.

Depuis 2010, cette équipe utilise des cellules souches pluripotentes humaines pour mettre au point des régions de l'estomac tandis qu'au sein du même centre de recherches, un autre groupe de scientifiques tente de reconstituer de la même manière l'intestin humain. Epaulés par des confrères français de l'Inserm, ils sont parvenus, fin de l'année 2016, à reproduire in vitro un mini intestin humain fonctionnel.

Quelque mois plus tôt des scientifiques de Singapour étaient arrivés à faire pousser des mésencéphales miniatures.

Investissements considérables

Ces quelques exemples récents montrent à suffisance que les biologistes sont désormais capables d'obtenir en culture toutes sortes d'organoïdes humains fonctionnel.

En réalité, ce sont les progrès spectaculaires de la biologie des cellules souches, ces cellules indifférenciées à l'origine des différents types cellulaires, qui ont nourri l'idée qu'on pourrait un jour produire des organes in vitro, comme on fait pousser une plante à partir d'une graine.

Et ces mini-organes humains, qu'il convient de ne pas confondre avec les organes synthétiques, présentent de telles similitudes morphologiques et fonctionnelles avec nos organes adultes, tout en ayant une taille beaucoup plus réduite, qu'ils ouvrent des champs de recherches et d'applications considérables. A un tel point qu'aujourd'hui des milliers de scientifiques dans le monde, en particulier les Chinois, les Japonais et les Américains, se sont engagés dans ce domaine qui bénéficie d'investissements considérables.

Enorme potentiel

On peut comprendre cet engouement. Parce qu'ils récapitulent in vitro les mécanismes du développement des organes, les organoïdes constituent en effet des modèles précieux pour observer en direct l'organogénèse, autrement inaccessible chez l'humain.

En outre, même s'ils ne sont pas aussi développés et matures que des organes adultes, ces organoïdes peuvent néanmoins faire office de " pièces de rechange " et être greffés pour remplacer des tissus déficients ou lésés. Le tout en réduisant à zéro le risque de rejet puisque l'organe est produit à partir des cellules du patient.

Les organoïdes sont aussi des outils de choix pour étudier des pathologies résultant d'un défaut dans le développement d'un organe précis ou de sa dégradation. Ils permettent l'observation en temps réel et la compréhension des causes de ces maladies.

Rien que sur le cerveau, une grande variété d'études sont en cours. Sont notamment concernés la sclérose en plaques, l'autisme, l'Alzheimer ou le Parkinson. Des mini-cerveaux sont également utilisés pour des recherches sur les infections virales, les traumatismes et les accidents vasculaires cérébraux.

Organoïdes tumoraux

Le cancer est également dans le collimateur. Spécialisé dans la production de mini-intestins, le groupe d'Hans Clevers de l'Université d'Utrecht aux Pays-Bas les utilise pour analyser l'évolution de tumeurs, depuis leur apparition jusqu'aux étapes métastatiques. Ils ont notamment introduit dans le génome des cellules souches intestinales les mutations fréquemment associées aux cancers du côlon. Cela a permis de mettre en lumière l'effet précis de chaque mutation testée.

On peut aussi, et ce n'est pas leur moindre intérêt, dériver des organoïdes directement de cellules tumorales et ensuite procéder sur ces organoïdes tumoraux, appelés tumoroïdes, à des tests de molécules thérapeutiques pour en mesurer l'efficacité et la toxicité.

A terme, l'essor des organoïdes devrait améliorer la caractérisation des tumeurs, contribuer au développement des médicaments et accélérer la personnalisation des traitements, le tout en évitant, ou à tout le moins en limitant, le recours à l'expérimentation animale.

Une alternative prometteuse

La production d'organoïdes est d'autant plus attendue qu'aujourd'hui remplacer un organe défaillant par un autre est devenu un acte chirurgical courant, mais qui est limité par le manque de donneurs.

Certes, nous n'en sommes encore qu'aux balbutiements mais on peut penser que, à un moment durant ce siècle, cette alternative contribuera à pallier le manque d'organes.

Certains organoïdes seraient même déjà sur le point d'être commercialisés. Mais bien sûr, il faudra encore attendre de nombreuses années avant qu'ils ne deviennent de véritables organes de remplacement, capables d'assumer les mêmes fonctionnalités.

Par rapport à la peau, qui est produite en laboratoire et greffée avec succès depuis un certain temps chez l'être humain, la plupart des organes sont en effet beaucoup plus complexes et donc plus difficilement reproductibles.

Enfin, d'aucuns vont même jusqu'à considérer qu'un jour on pourra créer un homme, ou une femme, pièce par pièce, en éprouvette. Science-fiction ?

Comment fait-on pousser un organoïde in vitro ?

À la différence de la thérapie cellulaire, qui consiste à injecter des cellules dans le corps humain afin d'aider à la réparation et la régénération tissulaires, l'organogénèse propose de créer des organes in vitro à partir des cellules souches soit embryonnaires soit le plus souvent désormais pluripotentes induites (iPS).

Au cours des trente dernières années, l'étude du développement embryonnaire d'animaux a permis d'identifier les signaux moléculaires qui coordonnent la différenciation des cellules souches lors de l'embryogenèse. On en a déduit différents cocktails moléculaires qui, appliqués aux cellules souches humaines, permettent leur différenciation en cellules fonctionnelles (nerveuses, cardiaques, musculaires, intestinales...).

Toutefois, jusqu'il y a peu, ces cellules différenciées ne formaient que de simples agrégats sans organisation tissulaire. Aujourd'hui, les conditions de culture, plus proches des conditions physiologiques, permettent aux cellules dont on induit la différenciation d'accomplir in vitro ce qu'elles réalisent normalement dans l'embryon : s'organiser en territoires, en couches distinctes ou en réseaux, s'agencer dans l'espace, et ainsi constituer des ébauches d'organes.

D'un amas de pièces de puzzle, on passe ainsi à des structures en 3D, des organoïdes tels que des intestins, des poumons, des reins, des foies, des rétines, des vagins et même... des mini-cerveaux !

Sources :

Nature, 4 janvier 2017, doi :10.1038/nature21021

Nature Medicine, 21 novembre 2016, doi :10.1038/nm.4233

Cell Stem Cell, 28 juillet 2016, doi : 10.1016/j.stem.2016.07.005