ALS et FTLD : même combat ?
La sclérose latérale amyotrophique et la démence fronto-temporale seraient plus liées qu'on pense, selon Manuela Neumann de l'université de Tubingen et du centre allemand des maladies neurodégénératives.
Il existe de plus en plus de preuves cliniques, moléculaires et génétiques pour appuyer une pathophysiologie commune entre la sclérose latérale amyotrophique (ALS) et la démence fronto-temporale (FTD). Manuela Neumann a rappelé que la démence fronto-temporale constitue la deuxième cause de démence chez les moins de 65 ans. Comme on sait, elle provoque des modifications de comportement et de personnalité accompagnées ou non de troubles du langage. Dans 20 à 30% des cas, il s'agit de formes familiales. "L'ALS est, quant à elle, la maladie neuromusculaire la plus fréquente alliant faiblesse musculaire, spasticité et dysphagie. Dans 10%, il s'agit de formes familiales. Cependant, il ne faut pas oublier qu'il existe un certain recouvrement des deux maladies", comme l'a rappelé la spécialiste allemande. Chez 15 à 20% des patients FTD, des signes d'atteintes motrices neuronales. Par ailleurs, chez 50% des patients ALS, des troubles cognitifs sont également présents notamment dans les tâches exécutives. Ces patients souffrent aussi de déficits cognitifs modérés. Enfin, 15% des patients ALS souffrent également de déficiences qualifiées d'un point de vue clinique de FTD.
Dénominateur commun
La neuropathologie moléculaire nous a appris que l'ubiquitine s'accumule au sein des neurones et la génétique montre que dans 40% des FTD c'est la protéine Tau qui est en cause, dans l'ALS, c'est essentiellement SOD pour 5%. Cela laisse une large place pour d'autres gènes. Or justement, Neumann et ses collaborateurs ont démontré que le point commun entre ces deux maladies est la protéine TDP-43 dont les mutations différentes peuvent faire varier les phénotypes. Elles comptent pour 55% des cas de FTD et pour 90% des ALS.
"Cette protéine s'accumule dans de nombreux cas génétiques et sporadiques de FTD et d'ALS. Cette accumulation est aussi corrélée avec les phénomènes neurodégénératifs. Plusieurs modèles théoriques existent pour expliquer cela avec des changements posttranslationnels ou conformationnels gouvernés, on le suppose par la génétique. Ainsi la forme génétique de protéinopathies TDP-43, C9orf72, est d'ailleurs la plus commune dans les deux pathologies. Pour la FTD, C9orf72 caractérise le type B. Dans les types A et C, ce sont d'autres types de mutations qui sont impliquées.
Expressions diverses
Par ailleurs, les études suggèrent aujourd'hui que cette même protéine existe avec plusieurs conformations. Il est passionnant de constater que la forme C-terminal de la protéine s'exprime au niveau cortical alors que la forme N-terminal s'accumule dans la moelle épinière. "La génération de fragment C-terminal insoluble est hautement caractéristique des protéinopathies TDP-43", poursuit M. Neumann.
Si l'agrégation de TDP-43 et son accumulation semblent bien être une caractéristique commune de l'ALS et de la FTD, ce qui est corroboré par l'existence de la mutation C9orf72 dans les deux maladies, la réalité est probablement plus complexe et l'hétérogénéité génétique, biochimique et morphologique reste la règle. Cela signifie que cela implique différentes voies métaboliques expliquant dès lors en partie les différents sous-types retrouvés dans chacune de ces maladies. Le défi sera de mieux comprendre ces différences afin, peut-être, de découvrir la raison d'une plus grande vulnérabilité chez certains et mettre au point des moyens thérapeutiques plus sélectifs.
Neumann M The neuropathology of ALS and FTD EAN 2017 Abstract # SYMP06_1