Progéria : un nouvel espoir de traitement
Une avancée majeure dans la compréhension des mécanismes du vieillissement accéléré vient d'être réalisée par des chercheurs marseillais. Avec à la clé, l'espoir d'un traitement contre la progéria de Hutchinson-Gilford, une maladie génétique extrêmement rare et sévère qui entraîne un vieillissement très précoce et accéléré chez un enfant sur 10 millions, lui donnant l'aspect d'un vieillard.
Les patients décèdent en général autour de l'âge de 13 ans, avec un organisme usé. C'est pourquoi cette affection jusqu'à présent incurable constitue un modèle unique pour comprendre les mécanismes majeurs du vieillissement naturel et d'autres maladies du vieillissement.
Depuis 2003, le généticien Nicolas Lévy et son équipe de l'Inserm ont multiplié les découvertes concernant cette maladie. En 2003, ils ont d'abord montré que la progéria était due à une mutation du gène LMNA, ce qui entraîne la production et l'accumulation d'une protéine toxique produite au cours du vieillissement, la progérine, dans le noyau des cellules. Celle-ci induit des dysfonctionnements cellulaires graves : cassures de l'ADN non réparées, défauts de prolifération et différenciation cellulaire... Toutes les cellules du corps sont touchées sauf curieusement les neurones.
Depuis lors, les chercheurs français ont identifié trois possibilités thérapeutiques.
La première piste consiste à réduire la toxicité de la progérine. En 2008, un essai clinique européen a été lancé chez 12 enfants atteints de progéria. Le traitement utilisé repose sur la combinaison de deux molécules qui interviennent pour bloquer le processus et stimuler le renouvellement des cellules : l'oméga statine et le Z-dronate, déjà prescrites dans d'autres indications. Les résultats sont attendus pour 2018.
La deuxième voie explore la baisse de production de cette progérine. Sur des souris génétiquement modifiées, les chercheurs ont testé une molécule antisens, c'est-à-dire une séquence d'ADN exactement contraire à la séquence mutante découverte en 2003. Les souris traitées par cette technologie de blocage ont vu leurs symptômes diminuer et leur espérance de vie augmenter. Un essai sur l'homme est envisagé pour 2019.
Enfin la troisième possibilité est celle qui fait l'objet de l'étude dont il est ici question. Les auteurs ont découvert le potentiel thérapeutique d'une molécule, appelée MG132. Celle-ci permet de réduire de façon considérable la production de progérine, et de la dégrader au fur et à mesure de sa formation, et donc de l'éliminer.
Les expériences ont été menées in vitro sur des cellules de patients, des cellules IPS mésenchymateuses et des cellules musculaires lisses de parois vasculaires. Chez l'animal, des injections en intramusculaire ont également été tentées.
Compte tenu du potentiel thérapeutique majeur de MG132, cette dernière découverte ouvre la voie à un nouvel essai clinique pour la progéria mais aussi d'autres pathologies graves avec vieillissement accéléré, comme la dermopathie restrictive, et également certaines formes de cancers.
"Nous avons monté un programme pour une étude de phase 2," précise le Pr Lévy, qui a créé la société ProGéLife pour gérer le brevet de la molécule. "Mais il va falloir modifier cette molécule car, en l'état actuel, elle ne peut pas être utilisée chez des enfants."
(référence : EMBO Molecular Medicine, 3 juillet 2017, DOI : 10.15252/emmm.201607315)