Inhibiteurs de l'intégrase: pas d'augmentation du risque d'IRIS en cas de CD4 très bas
L'usage d'inhibiteurs de l'intégrase, qui permettent une baisse très rapide de la charge virale, n'est pas associé à une augmentation du risque de développement d'un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (IRIS, selon l'acronyme anglais) chez les patients naïfs qui initient un traitement antirétroviral avec un nombre extrêmement bas de CD4. Telles sont les conclusions plutôt rassurantes d'une étude anglaise présentée, lors de la CROI 2018, par Diana Gibb, University College London.
Inhibiteurs de l'intégrase: IRIS or not IRIS, that's the question!
Un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (IRIS) peut survenir lors de la mise en route d'un traitement antirétroviral lequel stoppe la réplication du virus VIH et permet une restauration du système immunitaire suffisante pour permettre l'émergence d'infections pré-existantes et, jusque-là, à un stade infra-clinique donc non symptomatiques. Ceci peut se traduire par l'apparition d'adénopathies douloureuses, d'épisodes fébriles ou l'aggravation des symptômes liés à certaines infections opportunistes. Lors de la CROI 2017, certaines données cliniques présentées suggéraient que des inhibiteurs de l'intégrase comme, par exemple, le raltegravir ou le dolutegravir pouvaient accroître le risque de survenue d'un IRIS chez des patients traités tardivement et dont le système immunitaire était fortement affaibli.
L'étude REALITY sous un nouvel angle
Pour explorer plus avant cette problématique, des chercheurs anglais ont effectué une analyse rétrospective des données relatives à l'apparition d'un IRIS au sein de la population des patients de l'étude REALITY menée en Afrique Subsaharienne auprès de 1805 patients, adultes, adolescents et enfants de 5 ans et plus, naïfs de tout traitement à l'inclusion. L'âge moyen était de 36 ans et plus de la moitié était de sexe masculin. Important pour cette étude, le nombre moyen de CD4 était de 38 mais 1/3 des patients avait un nombre de CD4 entre 0 et 24, un indicateur majeur de la présence en nombre de patients sévèrement immuno-compromis au sein de l'essai.
Les patients ont été répartis en deux groupes de traitement. Le premier, classique, comportait l'administration d'un traitement antirétroviral associant 2 NRTIs à 1 NNRTI. Le second était un traitement constitué d'un backbone classique associé à un inhibiteur de l'intégrase, le raltegravir. Tous les patients ont, de plus, reçu une meilleure et plus importante alimentation ainsi qu'une prophylaxie médicamenteuse élargie couvrant les infections connues comme potentiellement mortelles chez ces patients porteurs d'une infection VIH avancée.
Les inhibiteurs de l'intégrase confirment leur action rapide
Commençons l'analyse des résultats par l'évolution de la charge virale, une nouvelle occasion d'illustrer la rapidité de l'efficacité des inhibiteurs de l'intégrase. A 4 semaines de suivi, 41% des patients sous raltegravir avaient déjà une charge virale indétectable (< 50 copies/ml) vs 13,4% dans le groupe 'classique'. A 12 semaines, 72% des patients sous inhibiteur de l'intégrase avaient une charge virale indétectable vs 51,7% pour le schéma usuel. Aux semaines 24 et 48, l'égalité entre les deux régimes se fait puisque, respectivement, 75% et 80% des patients dans les deux groupes de traitement étaient parvenus à une charge virale indétectable.
Pas d'augmentation du risque d'IRIS sous inhibiteurs de l'intégrase
Passons à présent aux résultats concernant la survenue d'un IRIS. L'incidence de la mortalité en rapport avec la survenue d'un événement lié à un IRIS était de 4% pour le raltegravir et de 3,4% pour le traitement classique, la différence observée est non significative. Ces événements mortels sont survenus en moyenne 4,4 semaines après l'initiation du traitement et sont majoritairement en rapport avec une exacerbation de tuberculose ou une infection par le cryptocoque. L'incidence combinée des événements fatals et non fatals en rapport avec un IRIS était de 9,9% dans le groupe raltegravir et de 9,5% dans le groupe classique sans que, à nouveau, cette petite différence ne soit significative. La tuberculose et le cryptocoque sont à nouveau les principaux responsables de ces événements. Un âge avancé ainsi que la présence d'une tuberculose active à l'initiation du traitement antirétroviral constituent les deux principaux facteurs indépendants qui favorisent la survenue d'événements fatals ou non en rapport avec un IRIS. Avoir un nombre de CD4 plus élevé et bénéficier de traitements prophylactiques contre les infections potentiellement mortelles constituent des facteurs favorables qui réduisent le risque d'événements en rapport avec un IRIS.
Take home message
Alors que les inhibiteurs de l'intégrase se retrouvent de plus en plus souvent en première ligne de traitement, ces résultats sont on ne peut plus rassurants d'autant que les investigateurs tiennent à souligner que, selon eux, les résultats observés avec le raltegravir peuvent s'étendre au dolutégravir. Enfin, enseignement important, le taux de CD4 doit être systématiquement réalisé avant initiation du traitement afin d'identifier les patients à taux très bas. Ils sont, en effet, à plus haut risque de mortalité et/ou de survenue d'un événement lié à un IRIS. La mise en place de mesures prophylactiques élargies est donc recommandée chez ces patients car hautement bénéfique en terme de mortalité et de morbidité liée à un IRIS.
Ref: Gibb D. et al. Abstract 23, CROI 2018, Boston.