Un prix Nobel pour les checkpoints immunitaires
NOBEL Le prix Nobel de médecine revient cette année à James Allison et à Tasuku Honjo. Les chercheurs sont parvenus à expliquer pourquoi notre système immunitaire cédait souvent face au cancer.
Nous nous trouvons au niveau de l'interface entre la cellule dentritique, qui fournit des antigènes au système immunitaire, et le lymphocyte T, chargé de déloger les invités non désirables. C'est à ce niveau que se situe la découverte d'Allison et Honjo. Une découverte qui a déjà valu au Dr Allison le prix Janssen pour la recherche biomédicale le 6 septembre dernier. Un prix remis par Johnson & Johnson.
Les lymphocytes T ne nous défendent pas seulement contre les attaques extérieures. Ils peuvent aussi déclencher des mécanismes d'inhibition pour limiter leur réponse aux antigènes. Ce frein protège par exemple des réactions auto-immunes. Il est entre autres médié par deux protéines transmembranaires du lymphocyte T, à savoir CTLA-4 et PD-1. Le contact entre un antigène et un récepteur spécifique à la surface du lymphocyte T a un effet stimulant, mais la liaison de CTLA-4 aux récepteurs de la cellule dentritique qui lui sont destinés annihile les efforts de défense. Pareil pour la liaison de PD-1 à la cellule dentritique. CTLA-4 et PD-1 constituent les composants liés à la membrane des systèmes de contrôle qui modulent le fonctionnement du système immunitaire. On parle ainsi de checkpoints immunitaires. La découverte de CTLA-4 revient à James Allison et celle de PD-1, à Tasuku Honjo.
Des lympocytes T épuisés
Ce levier de stimulation ou d'inhibition à bord du lymphocyte T permet à ce dernier d'accomplir sa mission avec efficacité, mais l'affaire tourne parfois au vinaigre. La confrontation permanente avec les antigènes peut épuiser les lymphocytes T. C'est le cas avec le cancer, mais aussi avec des infections virales chroniques, comme le VIH ou l'hépatite B. Des cellules T fatiguées se divisent moins vite. Leur capacité cytotoxique diminue, ainsi que leur production de cytokines. Ce qui nous amène à nouveau au prix Nobel : une surexpression des molécules inhibantes de surface (CTLA-4 et PD-1) survient. Certains cancers sont passés maîtres dans l'art d'épuiser les cellules T. Le mélanome en fait partie.
Sur la base des connaissances acquises, on a depuis développé des médicaments visant à bloquer à leur tour les chechpoints inhibiteurs. Il s'agit d'anticorps monoclonaux, que l'on appelle les checkpoint inhibitors. Ils visent autant les CTLA-4 (ipilimumab, tremelilumab) que les PD-1 (nivolumab, pembrolizumab). L'ipilimumab est utilisé dans le traitement de mélanomes inopérables ou avec métastases, mais d'autres applications sont également à l'étude. Le nivolumab joue un rôle dans les mélanomes inopérables, le cancer du poumon à non petites cellules et le cancer du rein. Cette nouvelle classe de produits a changé la vie des patients atteints de mélanome. Le traitement ne fonctionne toutefois pas chez tout le monde, mais le mélanome avec métastases rendait, par le passé, l'issue rapidement fatale. L'inhibition des checkpoints permet de stabiliser la situation pendant plusieurs années.