Rôle du vieillissement cellulaire dans la BPCO et la fibrose pulmonaire
À l'heure actuelle, on considère que le vieillissement cellulaire est un mécanisme important qui régit les maladies pulmonaires chroniques, plus précisément la BPCO et la fibrose pulmonaire idiopathique. Le vieillissement cellulaire serait imputable à l'arrêt de la division cellulaire et il serait lié au stress via l'activation de p53 et p16INK4a, respectivement, qui entraînent l'activation de p21CIP1 et l'arrêt du cycle cellulaire.
Les cellules vieillissantes sécrètent des protéines inflammatoires, l'ensemble étant connu sous le nom de phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP pour senescence-associated secretory phenotype). Le faible degré d'inflammation chronique qui en résulte régit le vieillissement ultérieur.
La perte des molécules antivieillissement que sont la sirtuine-1 et la sirtuine-6 jouerait un rôle dans le processus de vieillissement accéléré et serait la conséquence du stress oxydatif, avec réduction de la phosphatase PTEN, entraînant l'activation de PI3K (phospho-inositide-3-kinase) et de mTOR (mammalian target of rapamycin). Le microRNA-34a, régulé par la voie de signalisation PI3K-mTOR, joue un rôle clé dans la réduction de la situine-1/6, et son inhibition par un anti-microRNA (antagomir) entraîne leur rétablissement, réduit les marqueurs du vieillissement, réduit le SAPS et inverse l'arrêt du cycle cellulaire dans les cellules épithéliales des voies aériennes périphériques des patients souffrant de BPCO. De plus, le microARN-570 jouerait un rôle dans la réduction de la situine-1/6 et il est activé par la kinase p38MAP. Ces microARN sont libérés hors des cellules dans des vésicules et ils peuvent ainsi être captés par d'autres cellules. De cette façon, le vieillissement peut s'étendre dans les poumons et en dehors de ceux-ci, via la circulation. Ceci pourrait expliquer la comorbidité de la BPCO et d'autres maladies pulmonaires.
La compréhension des mécanismes du vieillissement cellulaire peut déboucher sur de nouveaux traitements pour les maladies pulmonaires chroniques. L'inhibition de la voie de signalisation PI3K-mTOR ou des microARN spécifiques ou la lyse thérapeutique des cellules vieillissantes s'est déjà avérée efficace dans la fibrose pulmonaire expérimentale.
Barnes PJ et al. Cellular Senescence as a Mechanism and Target in Chronic Lung Diseases. AJRCCM 2019, published online March 12. https://doi.org/10.1164/rccm.201810-1975TR. https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201810-1975TR