Une nouvelle thérapie génique guérit huit "bébés-bulles"
Aux États-Unis, un traitement combinant chimiothérapie et thérapie génique expérimentale avec une version synthétisée VIH a permis de soigner huit enfants atteints d'un déficit immunitaire combiné sévère lié à l'X (X-SCID), un trouble héréditaire rare.
On les a appelés "bébés-bulles" parce que leurs cellules immunitaires ne se développant pas ou ne fonctionnant pas normalement, ils sont condamnés à passer leur vie dans une chambre stérile, une "bulle", à l'écart du monde et de ses microbes s'ils veulent éviter les infections graves (pneumonies, méningites, septicémies...) qui mettent leur vie en danger.
Dû à l'absence d'une structure à la surface des cellules du système immunitaire en raison de mutations du gène IL2RG, le déficit immunitaire combiné sévère lié à l'X est très rare. Il ne touche qu'une naissance sur 200 000, exclusivement des garçons. Si elle n'est pas soignée, la maladie est fatale, généralement au cours des deux premières années de la vie.
Les nourrissons atteints de X-SCID sont généralement traités avec des greffes de cellules souches hématopoïétiques, provenant idéalement d'un frère ou d'une soeur génétiquement apparié afin que la greffe ne soit pas rejetée. Cependant, moins de 20% des nourrissons atteints de la maladie ont un tel donneur. Les autres reçoivent généralement un greffon d'un parent ou d'un autre donneur, qui sauve la vie mais ne rétablit souvent que partiellement l'immunité. Ces patients ont besoin d'un traitement immunosuppresseur à vie, ce qui est très contraignant.
Mais depuis une vingtaine d'années, il existe une autre option pour corriger le défaut génétique et restaurer la fonction immunitaire de ces enfants : la thérapie génique. Elle consiste à prélever chez le patient des cellules souches, non encore différenciées, pour leur injecter en laboratoire le gène manquant. L'avantage est qu'il n'y a aucun risque de rejet puisqu'il s'agit de cellules autologues. Toutefois, parmi les 19 jeunes patients inclus dans le premier essai clinique, réalisé en 1999, plusieurs ont développé une leucémie liée au vecteur utilisé.
Cette fois, des médecins des hôpitaux St. Jude de Memphis et Benioff Children de l'Université de Californie ont eu l'idée d'ajouter la chimiothérapie (une faible dose de busulfan) à la traditionnelle thérapie et de recourir à un lentivirus modifié, une version synthétisée et non infectieuse du virus du Sida, afin d'insérer le gène normal IL2RG au coeur de l'ADN des cellules souches hématopoïétiques préalablement prélevées chez chaque patient. La chimiothérapie avait pour but de supprimer toutes les cellules de la moelle osseuse du malade avant de lui injecter ses propres cellules génétiquement modifiées.
Administré à huit nourrissons âgés de 2 à 14 mois et dépourvus d'un donneur familial compatible, ce traitement a donc bien fonctionné, sans effet secondaire inattendu. Un nombre normal de divers types de cellules immunitaires (T, B et NK...) a été relevé trois à quatre mois après la thérapie chez les sept nourrissons qui avaient pu quitter l'hôpital un mois après le traitement. Alors que le huitième avait initialement un nombre insuffisant de cellules T, ce nombre a considérablement augmenté à la suite d'une seconde perfusion.
Les infections virales et bactériennes que les participants avaient avant le traitement ont disparu par la suite. Quatre nourrissons ont pu interrompre la supplémentation en immunoglobuline par voie intraveineuse et, parmi eux, trois ont répondu aux vaccins, ce qui indique une fonction robuste des cellules B.
Les chercheurs continuent de surveiller les nourrissons afin d'évaluer la durabilité de la reconstitution immunitaire et les effets secondaires potentiels à long terme du traitement. Ils ont également inscrit des enfants supplémentaires dans cet essai de phase 1/2. Enfin, ils espèrent que leur traitement servira de base pour développer des thérapies géniques qui seront capables d'enrayer d'autres maladies du sang dévastatrices.
(référence : The New England Journal of Medicine, 18 avril 2019, DOI : 10.1056/NEJMoa1815408)