Premiers résultats encourageants dans les tumeurs solides

CAR-T-CELLS Le mésothéliome pleural est une tumeur solide agressive de mauvais pronostic et répond assez mal aux inhibiteurs des points de contrôle de l'immunité. La médiane de survie sans progression va de 4 à 5,6 mois.

26 juin 2019

La mésothéline, un antigène de surface cellulaire, est fortement exprimée dans les atteintes pleurales malignes mésothéliome ou métastases de cancers du poumon ou du sein. En revanche la plèvre normale n'exprimait que faiblement la mésothéline. Cette expression accrue de mésothéline dans les atteintes pleurales malignes est associée à une évolution clinique agressive et une piètre survie.

Sur cette base ont été fabriquées des CAR-T cells ciblant la mésothéline humaine, dotées de caspase-9, un interrupteur de sécurité pouvant être activé pour neutraliser les CAR-T cells en cas de toxicité inattendue.

Des études précliniques ont démontré une activité antitumorale de ces CAR-T cells injectées en intra-pleural, mais aussi qu'en cas de charge tumorale importante, il y avait épuisement fonctionnel des CAR-T cells. Leur fonction pouvait être restaurée par l'administration d'un anti-PD-1.

Lors de la réunion annuelle de l'American Association for Cancer Research ont été rapportés les résultats d'un essai de phase I portant sur 21 patients (19 mésothéliome, 1 atteinte métastatique de cancer du poumon et 1 atteinte métastatique de cancer du sein). Ces patients ont reçu une seule infusion intrapleurale de CAR-T cells, précédée d'un préconditionnement au cyclophosphamide dans tous les cas et accompagnée d'au moins trois doses d'un agent anti-PD-L1.

Les données de sécurité sont très rassurantes puisque sur cette cohorte de patients, aucune toxicité de grade >2 n'a été rapportée. Il n'y avait notamment pas de toxicité neurologique, ni de syndrome de relargage des cytokines.

Versant efficacité, il a été rapporté une persistance des CAR-T cells dans le sang périphérique pouvant aller jusqu'à 38 semaines chez 13 patients. Cette persistance allait de pair avec une réduction de plus de 50% du peptide apparenté à la mésothéline et avec une régression tumorale en imagerie.

10 des 21 patients ont présenté des réponses tumorales objectives (dont 2 réponses complètes) et 2 autres sont restés stables. Des analyses essayant de caractériser les non-répondeurs sont en cours.

Un essai clinique avec des CAR-T cells équipées d'un récepteur négatif dominant pour PD1, récepteur leurre non fonctionnel, devrait commencer en 2020.

Pour ceux qui penseraient que le potentiel de cette approche est assez limité vu le nombre relativement restreint de mésothéliomes, il convient de rappeler que la mésothéline est exprimée par plusieurs autres tumeurs solides (tumeurs gastriques, cholangiocarcinomes, cancers du pancréas, du poumon et de l'ovaire) et que rien qu'aux États-Unis, l'incidence annuelle de tumeurs l'exprimant est évaluée à environ 400.000.