Cancer du poumon : évaluation de plus en plus poussée

GÉNÉTIQUE S'arrêter au diagnostic de " cancer du poumon " est notoirement insuffisant, car à côté des différences histopathologiques désormais bien connues, il ne se passe guère de mois, sans que ne soient décrites telle ou telle anomalie " activable ", autrement dit impliquée dans l'évolution et le pronostic et potentiellement accessible à l'une ou l'autre thérapie ciblée.

26 juin 2019

L' European Lung Cancer Congress (ELCC 2019) qui s'est tenu à Genève du 10 au 13 mars en a fourni une magnifique illustration avec plusieurs communications consacrées à des cancers du poumon avec des anomalies génétiques rares.

C'est le cas par exemple de la fusion d'un des gènes NTRK encodant les récepteurs kinases à tropomyosine (TKR) avec d'autres gènes. Cette fusion conduit à l'expression de protéines réceptrices anormales qui sont perpétuellement activées et favorisent le développement de cancers de tout type. C'est le cas également des réarrangements du gène ROS1 par translocation, aboutissant également à la fabrication de protéines défectueuses.

Ainsi, une revue de l'ensemble des études ayant testé l'inhibiteur de TKR larotrectinib dans diverses tumeurs solides a permis de répertorier 11 cas d'adénocarcinomes pulmonaires métastatiques dont 7 évaluables pour ce qui concerne la réponse au larotrectinib ( A Drilon et al. présentation 111O). A noter que 2 des 7 patients évaluables étaient porteurs de métastases cérébrales.

Quels résultats ?

Il a été rapporté 1 réponse complète, 4 réponses partielles et 2 stabilisations. Une médiane de durée de réponse n'avait pas encore été atteinte dans le cadre d'un suivi médian de 12,9 mois.

L'analyse de la sécurité d'emploi effectuée sur l'ensemble des patients traités pour tumeurs solides (n=122) documente la bonne tolérance du larotrectinib. Un seul patient a dû arrêter le traitement pour effet secondaire et 9% ont réduit la dose sans que cela n'entraîne de reprise évolutive tumorale. Les effets secondaires rapportés étaient majoritairement de grade I ou II.

Une analyse couplée des données de 3 études de phase I et II (ALKA-372-001, STARTRK-1 et STARTRK-2) ayant testé l'entrectinib, inhibiteur multikinase (TKR, ROS1, ALK), sur une population globale de 54 patients, donne des résultats du même ordre pour les 10 cas de cancer du poumon non à petites cellules métastatique ou localement avancé avec production de protéines de fusion (L Paz- Ares et al. présentation 113O). Il a été rapporté 1 réponse complète, 6 réponses partielles et 1 stabilisation. Parmi les 10 patients, 6 avaient des métastases cérébrales et le taux de réponse cérébrale est particulièrement éloquent (2 réponses complètes, 2 réponses partielles et 1 stabilisation pour les 5 malades évaluables). La médiane de durée de réponse n'a pas encore été atteinte et la médiane de survie sans progression est de 14,9 mois.

Recherche active des anomalies

La sécurité d'emploi a été évaluée sur la totalité des 68 patients avec protéines de fusion quelle que soit la nature du cancer. Ici encore, les effets secondaires étaient majoritairement de grade I et II. Les réductions de dose étaient plus fréquentes (40%) et 3 malades ont dû arrêter le traitement.

Cette même molécule est également très efficace en cas de réarrangement de ROS1, anomalie retrouvée dans 1 à 2% des cancers du poumon non à petites cellules. Dans les 3 mêmes études, une analyse a été faite sur les 53 malades avec réarrangement, dont 23 avec métastases cérébrales (F Barlesi et al. présentation 109O). Une réponse tumorale objective a été obtenue chez 41 patients dont 17 avec métastases cérébrales. La médiane de durée de réponse est de 24,6 mois (12,9 mois en cas de métastases cérébrales) et la médiane de survie sans progression de 19 mois (26,3 mois en cas d'absence de métastases cérébrales et 13,6 mois lorsqu'elles étaient présentes au départ). L'on prend mieux la mesure de l'impact de ces résultats lorsque l'on souligne que le système nerveux central est un premier site de progression très fréquent chez les patients ROS1+ qui reçoivent le crizotinib dont la pénétration cérébrale est très faible.

Au total, toutes ces données plaident en faveur de la recherche active des anomalies mentionnées en dépit de leur rareté (de l'ordre de moins de 1 à un peu plus de 3%) si l'on veut pratiquer une médecine personnalisée digne de ce nom.