Impact des traitements hors étude sur la survie globale

PNEUMOLOGIE Des analyses exploratoires cherchent à mieux cerner l'efficacité de l'immunothérapie dans les essais cliniques. Elles utilisent des modèles permettant d'estimer la part qui revient aux traitements administrés après arrêt des traitements alloués par la randomisation afin de pouvoir ensuite prendre en compte cette part et tenter de l'annihiler.

26 juin 2019

MYSTIC est une étude ouverte de phase III ayant comparé une immunothérapie (durvalumab ± tremelimumab) à une chimiothérapie à base de platine en 1re ligne de traitement de sujets souffrant de cancers du poumon non à petites cellules (NSCLC) métastatiques.

Chez les sujets dont au moins 25% des cellules tumorales exprimaient PD-L1 (PD-L1 TC ? 25%), il a été observé dans le bras durvalumab seul (20 mg/kg en IV toutes les 4 semaines jusqu'à progression) une amélioration de 24% de la survie globale (critère principal de jugement). Cette différence était cliniquement pertinente, mais pas statistiquement significative (HR 0,76 ; IC 0,56-1,02), par rapport au bras chimiothérapie (jusqu'à 6 cycles avec possibilité de maintenance par pemetrexed).

L'analyse présentée lors de l'ELCC 2019 est purement exploratoire et constitue une tentative d'appréciation de l'effet éventuel sur la survie globale des traitements reçus en dehors de l'étude ( N Reinmuth et al. présentation LBA4). En effet, pendant la durée de l'étude, les patients ne répondant pas ou ne répondant plus à la chimiothérapie ne pouvaient recevoir le durvalumab, mais pouvaient recevoir d'autres traitements.

Pour cette appréciation, trois modèles statistiques ont été testés : rank preserving structural failure time (RPSFT), inverse probability of censoring weighting (IPCW) et un modèle en deux étapes.

Au total, 325 patients PD-L1 TC ? 25% ont été randomisés vers les deux bras d'intérêt, soit 163 vers le bras durvalumab et 162 vers le bras chimiothérapie. Respectivement 161 et 153 ont effectivement reçu le traitement prévu. Parmi ces patients, 136 du bras durvalumab et 152 du bras chimiothérapie ont arrêté le traitement. À la date limite de collection des données (4 octobre 2018), respectivement 44,8% (n=73) et 58,6% (n=95) des patients randomisés avaient reçu un traitement ultérieur. Dans la plupart des cas, ce traitement avait débuté moins de deux mois après l'arrêt du traitement de l'étude.

Sans grande surprise, l'analyse montre qu'une immunothérapie ultérieure a été bien plus fréquente chez les sujets du bras chimiothérapie (64 sur 95 ; 67,4%, et surtout sous nivolumab, n=50) que chez les sujets du bras durvalumab (10 sur 73 ; 13,7%). Le modèle en deux étapes ressort comme étant le plus approprié pour évaluer l'effet de l'immunothérapie ultérieure. Lorsque cet effet est pris en compte, l'amélioration de la survie globale en rapport avec le duvalumab est de 34% (HR 0,66 ; IC 97,54% 0,49-0,90), résultat qui est cette fois significatif.

En conclusion, dans l'étude MYSTIC, une immunothérapie ultérieure a été reçue par une proportion nettement plus élevée de patients du bras chimiothérapie que de patients du bras durvalumab. Cela a pu avoir une influence délétère sur les résultats de survie globale. Les résultats exploratoires présentés montrent une augmentation du bénéfice de survie après ajustement, pour tenir compte de l'effet de l'immunothérapie ultérieure.

PACIFIC

Lors de la même session a été présentée une analyse exploratoire de l'impact d'une éventuelle immunothérapie ultérieure sur la survie globale dans l'étude randomisée contrôlée PACIFIC. Menée en double aveugle, elle compare durvalumab (10 mg/kg en IV toutes les deux semaines jusqu'à progression ou durant maximum 12 mois) et placebo chez des patients atteints de NSCLC non résécables de stade III et sans progression après chimiothérapie à base de platine ( M Ouwens et al. présentation 83O).

Dans cette étude, l'analyse princeps a montré une amélioration de 32% de la probabilité de survie globale (co-critère principal avec la survie sans progression), HR 0,68 (IC 95% 0,53-0,87). La médiane de survie globale n'était pas atteinte chez les patients du bras durvalumab ; elle était de 28,7 mois chez les patients du bras placebo.

Après arrêt du traitement alloué par la randomisation, dans les bras placebo et durvalumab, les patients ont reçu une immunothérapie dans respectivement 22% et 8% des cas. Ils ont reçu un autre type de traitement dans respectivement 32% et 33% des cas, tandis que respectivement 46% et 59% n'ont plus reçu de traitement anticancéreux.

Après calcul et abstraction de l'effet d'une éventuelle immunothérapie ultérieure dans les deux bras de l'étude, les résultats indiquent que le bénéfice de survie globale dans l'analyse exploratoire reste du même ordre que dans l'analyse princeps, HR 0,67 (IC 95% 0,52-0,86), médiane non atteinte chez les patients du bras durvalumab et de 28,7 mois chez les patients du bras placebo. Selon les investigateurs, cela suggère très fortement que le bénéfice observé est bien le fait du durvalumab.