Arthrose : la révolution des biothérapies antalgiques est en marche

RHUMATOLOGIE De même que les anti-TNF et, plus récemment, les biothérapies ciblant différentes interleukines ont littéralement révolutionné la prise en charge des atteintes rhumatismales inflammatoires, de nouvelles biothérapies ciblant le NGF, le facteur de croissance neuronal dont le rôle est majeur dans la transmission de la douleur, pourraient faire évoluer le traitement de la douleur.

27 juin 2019

Mais, car toute médaille a son revers, si leur efica-cité est indéniable et spectaculaire, le constat, chez certains patients (prise concomitante d'AINS, tabagisme), d'une accélération des processus érosifs et destructeurs articulaires avait refroidi l'enthousiasme initial et retardé la mise sur le marché tant attendue de cette indéniable évolution. Lors du congrès de Madrid, de nouvelles données ont été présentées concernant le tanezumab, actuellement l'anti-NGF le plus avancé, à des doses plus faibles et chez des patients naïfs d'AINS, signe encourageant que la révolution biologique des antalgiques a bien repris sa longue marche.

Sale temps pour les antalgiques

Crise des opiacés, réduction de la disponibilité de nombreuses substances antalgiques " historiques ", recherche manifestement en panne, l'éventail des possibilités pour contenir la douleur liée à l'arthrose sévère de la hanche, du genou ou du rachis se rétrécit comme peau de chagrin alors que, l'espérance de vie grandissant, les problématiques liées à l'arthrose, une pathologie dégé-nérative qui touche plus de 10% de la population, connaissent, elles, une croissance continue. Dans ce contexte bien morose, une nouvelle voie a été envisagée dès 2008, l'approche biologique de la douleur via des anticorps dirigés contre le Nerve Growth Factor (NGF). Un petit rappel historique de la saga du développement des anti-NGF s'avère à ce stade nécessaire pour appréhender à sa juste valeur l'importance des résultats présentés lors de l'édition 2019 du congrès de l' EULAR.

Une proportion faible, mais significative, de patients connaissaient une accélération des mécanismes érosifs

Anti-NGF : Stop ou encore ?

Le NGF est une vieille connaissance des spécialistes de la douleur. Découvert en 1939, ce n'est que vers la fin des années septante que le rôle majeur de cette neurotrophine dans la modulation des neurones sensoriels a été mise en évidence grâce à des études sur des souris de laboratoire knock-out pour le NGF et/ou pour son récepteur TRK. L'absence de ce facteur ou de son principal récepteur induit des états d'insensibilité totale à la douleur alors que l'injection de NGF dans les articulation ou le muscle est responsable de poussées inlammatoires douloureuses. La recherche pharmacologique a ensuite pris le relais et pas moins de trois agents biologiques inhibiteurs du récepteur TRK au NGF ont été développés, fasinumab, fulranumab et tanezumab. Si les premières études cliniques ont montré d'excellents résultats sur la réduction de la douleur liée à l'arthrose de la hanche, du genou, voire du rachis, elles ont aussi montré qu'une proportion faible, mais significative, de patients connaissaient une accélération des mécanismes érosifs et destructeurs de l'articulation. Du coup, la FDA a demandé une interruption des essais humains, le temps d'analyser les résultats et comprendre le pourquoi de cet effet pervers. Il en ressort que trois causes seraient potentiellement responsables : l'administration de trop fortes doses nécessitant de nouvelles investigations sur la dose la moins nocives pour les articulations, la prise concomitante d'AINS et la présence d'un imposteur facteur de risque, le tabagisme. Sur ces nouvelles bases, le programme de développement de ces agents biologiques a redémarré. Pour preuve, l'étude de phase 3 présentée à Madrid qui prend en compte les facteurs de risque de destruction articulaire accélérée.

Anti-NGF, le retour !

Pour cet essai de phase 3 randomisé et mené en double aveugle, les investigateurs français ont recruté et inclus 849 patients atteints de gonarthrose ou de coxarthrose douloureuse malgré un traitement de longue durée par AINS associé à un antalgique puissant de pallier 2 ou 3. Les patients ont été répartis en trois groupes pour recevoir soit un placebo, soit la substance active, le tanezumab, administrée en SC à deux dosages différents, 2,5 et 5 mg lors de l'inclusion et, ensuite, à 8 et 16 semaines. L'efficacité a été évaluée à la semaine 24 via la variation du score WOMAC (douleur et fonctionnalité) et de l'échelle visuelle analogique de la douleur. Les résultats montre une réduction significative du score WOMAC évaluant la douleur pour les deux dosages de tanezumab (-2,7 pour 2,5mg et -2,85 pour 5mg vs -2,24 pour placebo, p< 0.01). On observe aussi une diminution tout aussi significative du score WOMAC évaluant la fonctionnalité (-2,7 pour 2,5mg et -2,82 pour 5mg vs -2,11 pour le placebo, p< 0.001). Cette amélioration de la douleur est aussi retrouvée dans l'évaluation faite par le patient via l'échelle visuelle analogique mais cette amélioration n'est signiicative que pour la dose de 5mg. Par contre, l'administration de tanezumab ne modifie pas le recours à la prothèse de hanche ou de genou. Sur le plan de la sécurité d'emploi, toute l'attention s'est évidemment portée sur l'impact du traitement au niveau ostéoarticulaire. Au total, on dénombre 14 événements de ce type, 4 cas d'arthrose destructrice pour le dosage de 2,5 mg et 8 cas pour la dose de 5 mg ainsi que 1 cas de fracture sous-chondrale pour la dose de 2,5 mg et 1 cas d'ostéonécrose pour la dose de 5 mg. Au final, des résultats qui remettent cette approche antalgique non opioïde sur le devant de la scène en démontrant une bonne efficacité sur la réduction de la douleur ainsi que l'amélioration de la fonctionnalité sous tanezumab associée à une tolérance plus acceptable aux posologies de 2,5 et 5 mg toutes les 8 semaines sans prise concomitante d'AINS.