BELLINI, espoir déçu

MYÉLOME MULTIPLE En dépit de progrès récents indéniables, le myélome multiple reste très largement une maladie incurable que l'on essaye de dompter le mieux et le plus longtemps possible.

4 septembre 2019

Le vénétoclax (VEN) est un inhibiteur puissant et hautement sélectif de Bcl2, une protéine anti-apoptotique très impliquée dans la survie des cellules myélomateuses. Son efficacité a été démontrée en monothérapie et en combinaison avec la dexaméthasone (d) et ou le bortézomib (V) dans les myélomes multiples en rechute.

BELLINI, une étude multicentrique randomisée contrôlée de phase III, s'est intéressée aux sujets avec myélome multiple en rechute ou réfractaire (1 à 3 lignes antérieures, médiane 2) et sensibles aux inhibiteurs du protéasome ou n'en ayant jamais reçu. Selon une randomisation 2 : 1, les patients ont été alloués à un bras expérimental (VEN 800mg/j+Vd) ou à un bras contrôle placebo (Pbo)+Vd. Le critère principal d'évaluation était la survie sans progression (PFS) par revue indépendante.

Au 26 novembre 2018, 291 patients avaient été randomisés et dans l'analyse intermédiaire réalisée à ce moment, ce critère était amplement atteint. En effet, à 18,7 mois de suivi médian, la médiane de PFS était quasiment double dans le bras VEN+Vd (n=194), soit 22,4 mois vs 11,5 dans le bras Pbo+Vd (n=97 ; HR 0,63 ; IC 95% 0,44-0,90 ; p=0,010). Une victoire à laquelle participaient les taux de réponses tumorales et les taux de maladie résiduelle négative, systématiquement plus élevés chez les patients du bras VEN+Vd.

En dépit de ces bénéfices, il s'avère que l'analyse a également révélé que la survie globale était moins bonne dans le bras VEN+Vd que dans le bras Pbo+Vd, avec un risque de décès presque double : respectivement 21% vs 11% (HR 2,03 ; IC 95% 1,04-3,95 ; p=0,034). Ces décès étaient majoritairement apparus en début de traitement et étaient souvent en rapport avec des infections survenant dans un contexte de progression.

Les investigateurs ont rapporté que les sous-groupes qui semblaient le plus à risque de décès quand ils recevaient le VEN étaient les patients avec un ISS 3, un haut risque cytogénétique et une faible expression de Bcl-2. À l'inverse, les patients avec translocation(11 ; 14) tiraient constamment bénéfice du traitement par VEN+Vd.

Ces résultats ont eu pour conséquence un arrêt du recrutement des patients pour l'ensemble des études testant le VEN dans le myélome multiple. Il est désormais envisagé un recrutement basé sur la détermination d'un statut t(11 ; 14) positif, seul sous-groupe pour lequel la balance bénéfice-risque du VEN paraît favorable (taux de réponse objectives et surtout de maladie résiduelles très élevés, probabilité de PFS supérieure de 90% et tendance favorable pour la survie globale).