LLC : nouvel algorithme de traitement

LYMPHOME Au cours des vingt dernières années, le traitement des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) s'est considérablement amélioré, offrant ainsi des chances d'une plus longue survie. Cette amélioration est particulièrement due à l'ajout d'anticorps anti-CD20 à la chimiothérapie comme traitement de 1re intention.

4 septembre 2019

En outre, diverses nouvelles thérapies ciblées (agents ciblés), telles que l'ibrutinib, l'idélalisib et le vénétoclax, ont pu être ajoutées à l'arsenal thérapeutique existant, ces dernières années.

Des indications récentes permettent de penser qu'un traitement par cellules CAR-T pourrait constituer une approche efficace pour la LLC également, même si la valeur définitive de ce traitement doit encore être démontrée. Lors d'une " educational session ", le Pr Hallek a tenté de répondre à diverses questions auxquelles les médecins sont aujourd'hui confrontés lors du traitement d'une LLC.

Traitement de 1re intention

La principale question actuellement sans réponse est de savoir si lors du traitement de 1re intention d'une LLC, il convient d'opter pour une monothérapie de longue durée ou plutôt pour un traitement combiné pendant une durée déterminée. La publication de l'étude RESONATE-2, en 2015, a fait de l'ibrutinib en monothérapie le traitement de 1re intention standard, bien que le groupe de comparaison recevant du chlorambucil en monothérapie ait montré très peu d'activité.

Au cours des deux dernières années, diverses études ont dès lors été menées afin de comparer l'ibrutinib en monothérapie avec des schémas plus puissants. Elles ont montré que les combinaisons de vénétoclax ou d'ibrutinib, d'une part, et d'obinutuzumab, d'autre part, permettent d'obtenir des pourcentages de réponse très élevés (>80%). La combinaison de vénétoclax et obinutuzumab permet d'obtenir à la fois le nombre le plus élevé de rémissions complètes (50%) et de rémissions négatives associées à une maladie résiduelle minimale (76%).

Traitement de 2e intention

L'utilisation de nouvelles molécules en 1re intention a logiquement des répercussions sur le traitement de 2e intention. Toutefois, selon le Pr Hallek, nous ne disposons pas encore d'une quantité suffisante de preuves pour définir des stratégies définitives en cas de rechute après un traitement de 1re intention chez un patient atteint d'une LLC. Nous savons cependant qu'un traitement incluant une succession de différentes monothérapies donne rarement lieu à des réponses négatives à la maladie résiduelle minimale. En revanche, un traitement au moyen des mêmes molécules dans des schémas combinés, d'une durée prédéfinie, entraîne une rémission complète et de longue durée, ce qui débouche finalement sur de longues périodes sans traitement.

De très nombreuses études se penchent dès lors actuellement sur différentes combinaisons incluant les molécules actuellement disponibles comme traitement de 2e intention. Les premiers résultats sont très prometteurs, en particulier lorsque des anticorps anti-CD20 sont combinés à des agents ciblés. Le choix de l'anticorps utilisé s'avère important. Ainsi, la combinaison d'ibrutinib et d'obinutuzumab a donné 41% de négativité à la maladie résiduelle minimale (MRD), contre 14% pour la combinaison ibrutinib et ofatumumab.

Une analyse de ces différentes études menées auprès de patients atteints d'une LLC récidivante montre clairement que toutes les combinaisons comprenant un agent ciblé (idélalisib, vénétoclax, obinutuzumab, ibrutinib) sont plus puissantes qu'une chimio-immunothérapie. Les principaux paramètres de l'activité, tels que la réponse globale, les rémissions complètes, les rémissions négatives à la maladie résiduelle minimale, la survie sans progression et la survie globale, obtiennent un résultat nettement supérieur. Ces résultats justifient l'usage répandu de ces produits, seuls ou en combinaison lors du traitement de 2e intention d'une LLC. On ignore actuellement si l'ajout d'une chimio-immunothérapie par BR (bendamustine-rituximab) à l'ibrutinib ou à l'idélalisib offre un avantage substantiel quelconque.

Qu'en conclure ?

Selon le Pr Hallek, les recommandations actuelles relatives au traitement sont un peu moins normalisées qu'il y a quelques années. Dans de nombreux cas, il existe au moins deux options et le choix définitif dépend souvent du profil des comorbidités ou du profil de toxicité attendu des médicaments utilisés. Son algorithme de traitement actuel en 1re et en 2e intention est résumé dans les tableaux ci-dessous. Le choix du traitement dépend du stade Binet de la maladie, du risque moléculaire de la leucémie (un dysfonctionnement du gène p53 indique un risque plus élevé) et de la réussite des traitements précédents. Le choix d'un traitement donné est influencé par les effets indésirables typiquement attendus de chaque produit choisi.