Reconnaître la polyneuropathie familiale amyloïde est important

NEUROLOGIE L'amyloïdose héréditaire liée à la transthyrétine, également connue sous le nom de polyneuropathie familiale amyloïde liée à une mutation de la transthyrétine (TTRFAP), est une maladie de surcharge héréditaire rare, mais invalidante et potentiellement mortelle, due à une mutation au niveau du gène de la transthyrétine. Les symptômes sont très divers, ce qui explique que le diagnostic est souvent posé très tard. Néanmoins, lorsqu'elle est détectée précocement, la maladie se traite efficacement. Lors du récent congrès annuel de l'European Academy of Neurology (EAN) à Oslo, deux neurologues, en l'occurrence le Dr Theodoros Kyriakides, du Cyprus Institute of Neurology and Genetics, et le Dr Yesim Parman, de l'Université d'Istanbul en Turquie, nous ont donné davantage d'explications au sujet de cette maladie et des moyens de la reconnaître.

5 septembre 2019

La TTR-FAP est une maladie de surcharge héréditaire rare, due à une mutation autosomique dominante de la protéine transthyrétine (TTR), dont la fonction naturelle est de transporter la vitamine A et la thyroxine dans le corps. Une mutation du gène TTR provoque des modifications structurelles suite auxquelles la protéine, qui se présente normalement sous la forme d'un tétramère, devient instable. De ce fait, les monomères de TTR s'agrègent pour former des fibrilles amyloïdes insolubles qui peuvent endommager divers organes. Les patients atteints de TTR-FAP présentent le plus souvent une série de symptômes désagréables qui nuisent à leur qualité de vie et finissent par entraîner la mort. On distingue 3 stades à la maladie. Au stade I, le patient est capable de marcher sans aide. Au stade II, le patient a besoin d'aide pour marcher et, au stade III, il est condamné à la chaise roulante. L'espérance de vie varie de 7,3 à 11 ans après l'apparition de la maladie.

Les manifestations cliniques sont très variables

À l'échelle mondiale, on connaît plus de 120 mutations différentes du gène TTR, qui peuvent conduire à la TTR-FAP. En fonction de la mutation, la manifestation clinique peut être plutôt neurologique ou cardiologique. Cependant, elle est souvent mixte, et le système gastro-intestinal, les reins et les yeux peuvent également être touchés. La pénétrance n'est pas complète, ce qui signifie que les porteurs du gène ne développent pas tous la maladie. D'autres facteurs peuvent influencer l'expression du gène, comme la présence d'autres gènes ou des facteurs environnementaux. Par exemple, lorsque le gène est transmis par la mère, le risque de développer la maladie augmente. La pénétrance diffère également selon la localisation géographique, même si la mutation sous-jacente est la même. Nous voyons aussi que l'âge auquel la maladie se manifeste peut être différent : on parle d'une forme " précoce " (20-40 ans) et d'une forme " tardive " (plus de 60 ans). Cette distinction est importante, car la manifestation clinique de la maladie n'est pas la même.

Signes d'alarme pour le diagnostic

Étant donné que la TTR-FAP peut se manifester par le biais de symptômes très différents, le diagnostic est souvent difficile, et il n'est posé que lorsque la maladie est déjà très avancée. Souvent, les patients ont déjà consulté plusieurs médecins et ont subi plusieurs traitements qui se sont avérés inefficaces. C'est problématique, parce que la TTR-FAP est l'une des rares maladies génétiques qui se traitent bien au moyen de médicaments, si elle est détectée à un stade précoce. Il est donc important de garder cette maladie en tête face à un patient souffrant d'une neuropathie sans cause évidente, ou lorsque les traitements instaurés n'aident pas. Un des diagnostics erronés les plus fréquents est la polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique (PDIC). Si les médicaments immunomodulateurs administrés à cette fin n'aident pas, il faut certainement envisager la TTR-FAP comme maladie sous-jacente possible. C'est surtout en cas de forme " précoce " de la TTR-FAP qu'il y a un certain nombre de s ymptômes qui peuvent servir de signaux d'alarme ou de " red flags ". Chez ces patients, la neuropathie concerne principalement les fibres minces, et elle se manifeste typiquement par des picotements dans les pieds/mains, une insensibilité au froid/à la chaleur et des douleurs piquantes, lancinantes. Si nécessaire, la confirmation d'une neuropathie des fibres minces est possible à l'aide de biopsies cutanées. Il faut être particulièrement attentif à la possibilité d'une TTR-FAP lorsque cette neuropathie est associée à des symptômes autonomes, tels que des troubles de l'érection, une hypertension orthostatique, des problèmes mictionnels et des troubles gastro-intestinaux. Souvent, ces patients perdent aussi du poids très rapidement. Une cardiomyopathie, pour laquelle aucune cause ne peut être trouvée, est également une indication possible que le patient souffre de TTR-FAP. En outre, une bonne anamnèse visant à rechercher des symptômes similaires au sein de la famille est également importante pour détecter la maladie. En cas de suspicion de TTR-FAP, il faut pratiquer un test génétique, qui donnera la réponse définitive. En cas de forme " tardive ", les symptômes sont moins spécifiques et il est beaucoup plus difficile de faire une distinction avec d'autres affections neuropathiques. Ces patients courent donc un risque plus élevé de diagnostic erroné.

La TTR-FAP peut être traitée

En Europe, il existe actuellement 3 médicaments orphelins enregistrés, qui ralentissent la dégradation nerveuse chez les patients atteints de TTR-FAP : le tafamidis, l'inotersen et le patisiran. Le tafamidis est un médicament qui se lie à la protéine TTR et stabilise sa structure, suite à quoi la protéine s'accumule moins vite dans les tissus. Il peut être utilisé au premier stade de la maladie. L'inotersen et le patisiran agissent via l'interférence ARN. Ils contiennent respectivement un acide ribonucléique interférent et un oligonucléotide antisens, qui entraînent la dégradation de l'ARN messager de la TTR et empêchent ainsi la synthèse de la protéine. Ces deux médicaments peuvent être utilisés aux deux premiers stades de la maladie.