Percée irrésistible des inhibiteurs de CDK4/6 dans les cancers du sein métastatiques RH+ HER2-
CANCER DU SEIN Deux études randomisées contrôlées de phase III démontrent un bénéfice de survie globale (OS) statistiquement significatif et cliniquement pertinent chez les femmes porteuses d'un cancer du sein métastatique avec expression de récepteurs hormonaux (RH+), mais pas de HER2 (HER2 -) recevant un inhibiteur de CDK4/6 (kinases cycline-dépendantes 4 et 6), communément appelé " ciclib ".
Dans l'étude MONARCH 2, une randomisation 2 : 1 a alloué 669 femmes ayant un cancer du sein métastatique hormonorésistant, soit à un bras abémaciclib + fulvestrant (AF), soit à un bras placebo + fulvestrant (PF).
Une stratification était faite selon le site métastatique (viscéral ou osseux) et la nature primaire ou secondaire de l'hormonorésistance. La survie sans progression (PFS) était le critère principal et l'OS un critère secondaire.
L'actualisation de la PFS (suivi médian de 47,7 mois) confirme l'avantage en faveur du bras AF, la médiane atteignant désormais 16,9 mois vs 9,3 mois dans le bras PF (HR 0,53 ; p<0,0001).
La médiane d'OS est pour sa part majorée de 9,4 mois chez les femmes du bras AF, soit 46,7 mois vs 37,3 mois dans le bras PF (HR 0,75 ; p=0,01).
Le gain d'OS est également statistiquement significatif dans le sous-groupe des femmes avec métastases viscérales (HR 0,67) et dans les deux types d'hormonorésistance (primaire HR 0,68 ; IC 95% 0,45-1,04 et secondaire (HR 0,78 ; IC 95% 0,6-1,02). Une analyse exploratoire montre également que le délai médian avant introduction d'une chimiothérapie est plus long chez les femmes du bras AF (50,2 mois vs 22,1 mois dans le bras PF).
Aucun nouveau signal de sécurité n'a été constaté sur cette période plus longue d'évaluation et la tolérance était globalement conforme à ce qui a été déjà rapporté.
MONALEESA-3
MONALEESA-3 a inclus 726 patientes ménopausées avec cancer du sein métastatique jamais traités pour ce stade, ou avec récidive plus de 12 mois après une seule ligne d'hormonothérapie en situation. Une randomisation 2 : 1 a alloué ces femmes à un bras ribociclib + fulvestrant (RF) ou à un bras placebo + fulvestrant (PF). 50% des patientes étaient hormonosensibles et 50% hormonorésistantes.
Ici encore, une stratification était effectuée selon le site métastatique (viscéral ou non) et aussi en fonction de la prise antérieure ou non d'hormonothérapie. La PFS était le critère principal et l'OS un critère secondaire.
La médiane de PFS actualisée est encore une fois significativement plus longue chez les femmes du bras RF, soit 20,6 mois vs 12,8 mois chez les femmes du bras PF (HR 0,58 ; IC95% 0,48-0,70 ; p=0,0000004).
La médiane d'OS est également significativement augmentée chez les femmes du bras ribociclib (non atteinte vs 40 mois dans le bras fulvestrant seul, HR 0,72 ; IC95% 0,57-0,92 ; p=0,0046).
Le bénéfice en termes d'OS est documenté dans tous les sous-groupes évalués, en particulier chez les femmes hormonosensibles (HR 0,7 ; IC 95% 0,47-1,02), et les femmes hormonorésistantes (HR 0,73 ; IC 95% 0,53-1,004). Le délai médian avant introduction d'une chimiothérapie est plus long dans le bras ribociclib (non atteint vs 29,5 mois ; HR 0,69). Le ribociclib a également un impact positif sur la durée de la PFS2 (39,2 mois vs 29,4 mois ; HR 0,67).
Aucune nouvelle toxicité n'a été constatée.
Pour mémoire, le ribociclib avait déjà montré, dans MONALEESA-7, un bénéfice d'OS chez les femmes préménopausées (HR 0,71 ; p=0,009).
En conclusion, donc, ces deux nouvelles études randomisées de phase III démontrent un bénéfice d'OS chez les femmes avec un cancer du sein métastatique RH+ HER2-lorsqu'elles sont traitées par des ciclibs. Ces nouveaux résultats contribuent à une solide implantation de ces traitements dès la 1re ligne dans ces tumeurs, et leur prescription conjointe à celle du fulvestrant apparaît désormais comme l'option préférable.
D'après G. Sledge (MONARCH 2, LBA6_PR) et D. Slamon (MONALEESA-, LBA7_PR) ESMO 2019
Guy Jerusalem, ULg
" En Belgique il y avait déjà une tendance assez nette à utiliser les anti-CDK 4/6 en 1re ligne, mais maintenant plus que jamais je pense qu'il faut le faire. Non seulement il y a un avantage important de survie sans progression, avec une bonne qualité de vie parce que ces médicaments sont bien supportés, mais en plus les données de survie globale sont assez spectaculaires.
Pendant des années, il a été dit que dans le cancer du sein, il était impossible d'avoir un impact sur l'OS et que le bénéfice de PFS se diluait au fur et à mesure qu'il était nécessaire d'utiliser de nouveaux traitements. Or, voilà que nous avons maintenant trois études qui démontrent toutes un bénéfice de PFS qui se traduit par un bénéfice d'OS.
Souvenons-nous que dans l'étude FALCON, le fulvestrant seul donnait une médiane de PFS de 16,6 mois. Dans MONALEESA-3 où le ribociclib est ajouté au fluvestrant, la médiane de PFS en 1re ligne est doublée, atteignant 33,6 mois et dans le cadre d'un suivi médian de plus de 39 mois, la médiane d'OS n'est pas encore atteinte.
Une autre remarque importante est que dans MONALEESA-3, les HR sont extrêmement cohérents pour les différents sous-groupes évalués, notamment les groupes de femmes hormonosensibles et hormonorésistantes. Ce qui suggère très fortement un impact cliniquement important sur l'OS dans tous les formes de cancers du sein métastatiques HER2-.
Cette même constatation a été faite dans MONARCH 2 chez des patientes avec hormonorésistance primaire ou avec métastases viscérales, deux populations pour lesquelles la tendance était plutôt à la chimiothérapie, mais dans lesquelles sont documentés des HR <0,7.
Sans entrer dans la discussion 'effet de classe' ou 'effet propre de chaque anti-CDK4/6', je pense que le message clinique est qu'un anti-CDK 4/6 doit faire partie du traitement de 1re ligne. Il appartient ensuite à chacun de décider si l'un ou l'autre des trois agents disponibles mérite plus d'être employé dans telle ou telle situation, au vu des résultats des études. En Belgique, le choix de l'hormonothérapie qui serait associée à l'anti-CDK 4/6 est imposé par les autorités, le fulvestrant n'étant indiqué qu'en cas de rechute sous inhibiteur de l'aromatase non stéroidien ou juste après arrêt de ce traitement. Cependant, au vu des résultats de MONALEESA-3, chez les patientes de novo métastatiques et les patientes en rechute tardive, l'association avec le fulvestrant plutôt qu'avec un inhibiteur de l'aromatase non stéroïdien semblerait plus pertinente. "
