Comment le Parkinson s'insinue-t-il dans notre système nerveux ?
NEUROLOGIE La maladie de Parkinson peut s'accompagner de tableaux cliniques très variés - une présentation hétérogène qui pourrait trahir la localisation des premières lésions dans le système nerveux. La question fait encore l'objet de débats passionnés, mais il semblerait que les différentes hypothèses en circulation ne soient pas forcément inconciliables.
L'explication classique (et, au final, non contestée) des symptômes qui accompagnent la maladie de Parkinson est celle d'une dégénérescence de la voie nigro-striée. En 2003 a toutefois été formulée l'hypothèse que les premières lésions pourraient en réalité se manifester au niveau du bulbe olfactif et du noyau dorsal du nerf vague, ce qui a conduit certains à penser qu'elles trouveraient leur origine dans les synapses du système nerveux périphérique et se propageraient au cerveau par le biais de l'épithélium olfactif ou du nerf vague. Une théorie d'autant plus séduisante que les agrégats d'alpha-synucléine (corps de Lewy) caractéristiques de la maladie poussent les protéines saines à adopter à leur tour une forme pathogène, à l'instar des prions... mais qui a aussi ses opposants, convaincus que l'origine du problème se situe dans le système nerveux central. Un récent article de Borghammer et al. dans le Journal of Parkinson's Disease vient toutefois couper la poire en deux en avançant l'hypothèse que ces mécanismes pourraient exister tous les deux... mais chez des patients différents.
Il est possible que les patients atteints de TCSP souffrent d'une forme de Parkinson qui débute dans le système nerveux périphérique avant de se propager au cerveau.
Des nuits agitées
Les auteurs se sont intéressés à une autre maladie étroitement liée au Parkinson, le trouble du comportement du sommeil paradoxal (TCSP). Au cours du sommeil paradoxal, les patients qui en souffrent mettent littéralement leurs rêves en scène, produisant des bruits de voix et effectuant des mouvements parfois spectaculaires des bras et des jambes. On sait que cette pathologie est due à une anomalie de la désactivation du tonus musculaire au cours du sommeil paradoxal, mais ses mécanismes exacts restent à élucider. Quoi qu'il en soit, après une quinzaine d'années, la quasi-totalité des patients qui en souffrent développent l'une ou l'autre maladie à corps de Lewy - une maladie de Parkinson, une démence à corps de Lewy ou, plus rarement, une atrophie multisystématisée. L'inverse n'est toutefois pas vrai, puisque les patients parkinsoniens ne souffrent pas tous d'un TCSP. Tant qu'un patient TCSP ne développe pas de maladie neurodégénérative à corps de Lewy, on parle de TCSP idiopathique.
Les auteurs de l'article publié dans le Journal of Parkinson's Disease voient dans la présence ou l'absence de TCSP un critère potentiel pour distinguer différents sous-types de Parkinson. Ils ont identifié dans la littérature plusieurs études consacrées à l'atteinte du système nerveux périphérique dans le TCSP idiopathique, totalisant environ 70 patients. Ces publications avaient observé à la scintigraphie une diminution claire du tonus sympathique du muscle cardiaque chez 94 % des sujets étudiés. Par ailleurs, des travaux ont constaté à l'aide d'examens d'imagerie spécialisés une activité dopaminergique normale dans le circuit nigro-strié chez plus de 50 % des patients atteints d'un TCSP. Ce dernier pouvant être considéré d'un point de vue pratique comme un stade précurseur de la maladie de Parkinson, Borghammer et al. concluent que les patients qui en souffrent sont atteints d'une forme de Parkinson qui débute dans le système nerveux périphérique avant de se propager au cerveau.
D'un autre côté, des études réalisées chez des patients parkinsoniens à un stade précoce mais exempts de TCSP ont observé une innervation sympathique intacte chez environ la moitié des malades, alors qu'un déficit sympathique était présent chez la totalité d'entre eux à un stade plus tardif. Suivant l'hypothèse défendue dans le Journal of Parkinson's Disease, il s'agirait ici d'un phénotype de la maladie touchant d'abord le cerveau, puis le système nerveux périphérique dans un second temps.
Des données encourageantes
L'histologie aussi livre des arguments à l'appui de cette hypothèse. Des études ont ainsi observé que la présence de corps de Lewy dans les biopsies intestinales de patients parkinsoniens était environ cinq fois plus fréquente en présence d'un TCSP qu'en son absence. Des essais chez l'animal ont également démontré que les corps de Lewy sont effectivement capables de migrer vers le cerveau par le biais du nerf vague.
La forme à début périphérique du Parkinson est associée à des facteurs environnementaux. On pense que des pathogènes ou des substances toxiques sont inspirées puis avalées avec les sécrétions nasales, ce qui pourrait expliquer pourquoi les premières lésions se manifestent, dans ce soustype, au niveau du bulbe olfactif et de la zone d'innervation intestinale du nerf vague. Ce mécanisme rejoint le lien observé entre le Parkinson et l'inhalation de substances toxiques comme le paraquat. Ce sont donc ces facteurs environnementaux qui, en association avec une prédisposition génétique, déclencheraient la maladie ; on utilise aussi le terme de " dual hit ".
En quoi ceci nous avance-t-il concrètement ? La prise de conscience qu'une maladie débute dans des régions périphériques et aisément accessibles de l'organisme ouvre souvent des perspectives très intéressantes. Il n'est toutefois pas impossible que d'autres facteurs aient un rôle à jouer en sus du dual hit. Une équipe flamande s'attache par exemple actuellement à investiguer si la transplantation de matières fécales en provenance de donneurs sains pourrait influencer favorablement l'évolution du Parkinson, partant du présupposé que le caractère inflammatoire de la flore intestinale peut favoriser l'apparition de la maladie.
Prudence et circonspection
Borghammer et al. eux-mêmes n'avancent toutefois leur hypothèse qu'avec une certaine prudence dans le Journal of Parkinson's Disease, soulignant qu'il est également possible que les stimuli pathogènes se manifestent simultanément partout dans le système nerveux et que la répartition différentielle des corps de Lewy soit simplement due, en réalité, à une différence de sensibilité entre les neurones centraux et périphériques. Les lésions se manifesteraient alors en premier lieu au niveau des neurones les plus sensibles, mais les autres aussi finiraient inéluctablement par céder à la maladie sans qu'il ne soit question d'une contamination comme celle observée avec les prions... et dans cette hypothèse, il serait évidemment inutile de vouloir dresser des barrières pour arrêter la propagation de l'atteinte.
J Parkinsons Dis. 2019 ; 9(s2) : S281-S295. doi : 10.3233/JPD-191721
J Parkinsons Dis. 2019 ; 9(s2) : S281-S295. doi : 10.3233/JPD-191721
Hyposmie
Le bulbe olfactif serait la porte d'accès (ou l'une des portes d'accès possibles) de la maladie de Parkinson à début périphérique. On sait que l'hyposmie, signe d'un bulbe olfactif endommagé, est un symptôme fréquent chez les patients parkinsoniens, même s'il n'est pas présent de façon systématique, et 70 à 80 % des malades affichent déjà un score olfactif anormalement faible à un stade précoce de la maladie. Constat intéressant, des recherches multidimensionnelles ont observé une hyposmie chez 48 % des patients porteurs d'un Parkinson récemment diagnostiqués qui présentent un tonus sympathique normal à la scintigraphie cardiaque... mais chez 71 % de ceux dont la scintigraphie révélait une anomalie à ce niveau. À l'autopsie, on retrouve également des corps de Lewy limités au bulbe olfactif. Là encore, ces arguments plaident en faveur d'une origine périphérique de la maladie chez certains patients.
Des chercheurs ont par ailleurs pu démontrer chez des rongeurs que le bulbe olfactif recevait des projections provenant directement des neurones de la substance noire. Si celles-ci existent également chez l'homme, il est possible que les agrégats d'alpha-synucléine atteignent la substance noire au départ du bulbe.