Pétunias blancs
Comme c'est souvent le cas dans le domaine de la recherche, la découverte de l'interférence ARN doit beaucoup au hasard. Au cours de ses expériences sur l'ARN monocaténaire en tant que modulateur de l'expression génique, le biologiste américain Andrew Fire a eu la surprise de découvrir que ce n'était pas la molécule à un brin à laquelle il s'intéressait qui inhibait l'expression des gènes, mais un élément " contaminant " - de l'ARN bicaténaire ou double brin (ARNdb). Il a publié sa découverte avec son collègue Craig Mello en 1998 ; les deux scientifiques ont été récompensés par un Prix Nobel en 2016.
Entre-temps, nous en savons aussi davantage sur le mécanisme sous-jacent. Lorsque l'ARN double brin atteint le cytoplasme cellulaire, il est coupé en petits morceaux par l'enzyme dicer, naturellement présente dans la cellule. Les fragments qui en résultent, les petits ARN interférents, sont ensuite captés par une autre structure propre à la cellule, le complexe multiprotéique RISC ( RNA-induced silencing complex). À partir du moment où ce couplage est réalisé, les deux brins du pARNi se séparent et l'un des deux est éliminé, tandis que l'autre " aide " le complexe RISC à identifier un ARN messager (ARNm) dont la structure est complémentaire à la sienne. S'il y parvient, cet ARNm sera dégradé et la protéine correspondante ne pourra plus être synthétisée. Dans la pratique, cela revient à désactiver le gène à l'origine de cet ARNm ; c'est ce que l'on appelle le silençage génique.
L'interférence par ARN est un mécanisme utilisé par les cellules afin de réguler leur propre expression génique, et des indices de son existence avaient déjà été identifiés avant Andrew Fire et ses échantillons contaminés. À la fin des années 1980, le botaniste Richard Jorgensen avait ainsi eu la surprise, alors qu'il cherchait à obtenir des pétunias d'un violet encore plus profond par l'injection d'un gène pigmentaire, d'obtenir des fleurs entièrement blanches. La structure du gène qu'il avait utilisé était en effet complémentaire à celle d'un gène déjà présent dans le génome de la plante. Ensemble, ils avaient produit un ARNm double brin, qui avait déclenché le mécanisme du silençage génique.
Quant à savoir ce que tout ceci signifie pour le traitement futur des maladies, la question est d'autant plus intrigante que le mécanisme a une durée d'action relativement longue, ce qui permet de limiter fortement la fréquence d'administration. L'iARN représente, avec le recours aux oligonucléotides antisens, la forme de silençage génique la plus fréquemment utilisée.