Stéatohépatite non alcoolique (NASH), apport de l'acide obéticholique
L'acide obéticholique est un acide biliaire synthétique proche de l'acide chénodésoxycholique, conçu pour être un activateur puissant du récepteur X des farnésoïdes (FXR), membre de la superfamille des récepteurs nucléaires.
L'activation de ce récepteur augmente la sensibilité à l'insuline, diminue la néoglucogenèse, la triglycéridémie, la synthèse des acides biliaires et exerce, expérimentalement, une action anti-inflammatoire et antifibrosante.
L'acide obéticholique est en cours d'évaluation aux doses de 10 et de 25 mg/j dans REGENERATE une étude internationale multicentrique randomisée contrôlée versus placebo menée en double aveugle chez des patients adultes atteints de NASH présentant un score d'activité défini NAFLD d'au moins 4 et une fibrose de stade F2-F3 (ou F1 avec en plus au moins une comorbidité).
L'analyse intermédiaire préspécifiée à 18 mois porte sur les 931 patients avec fibrose de stade F2-F3 ayant reçu au moins une dose du traitement assigné, les critères d'évaluation principaux étant l'amélioration de la fibrose sans aggravation de la NASH ou la résolution de la NASH sans détérioration de la fibrose, l'atteinte de l'un ou l'autre de ces critères étant considérée comme un succès.
Le critère amélioration de la fibrose a été constaté chez 37 patients (12%) du bras placebo versus 55 (18%) du bras acide obéticholique 10 mg (p=0,045) et 71 (23%) du bras acide obéticholique 25 mg (p = 0,0002).
Il n'y a pas de différence significative entre les 3 bras pour le critère résolution de la NASH, respectivement 25 patients (8%) versus 35 (11%), p=0,18 et 36 (12%), p=0,13.
La sécurité d'emploi a été évaluée sur la totalité des 1968 patients ayant reçu au moins une dose du traitement assigné. L'effet indésirable le plus fréquent était le prurit généralement d'intensité légère à modérée, placebo 123 patients (19%), acide obéticholique 10 mg 183 patients (28%) et 25 mg 336 patients (51%).
La tolérance globale était comparable à celle d'études précédentes et l'incidence d'événements indésirables graves était similaire dans les 3 bras de traitement, respectivement 75 patients (11%), 72 patients (11%) et 93 patients (14%).
Il est conclu que cette analyse intermédiaire montre une amélioration histologique cliniquement significative qui est raisonnablement susceptible de prédire un bénéfice clinique. L'étude se poursuit pour le démontrer.
ZM Younossi et al. Lancet. 2019 Dec 5. [Epub ahead of print]. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)33041-7/fulltext