Puante, mais efficace

ATHÉROSCLÉROSE Les chercheurs viennent de comprendre comment les macrophages se débarrassaient des cellules apoptotiques ou plutôt, comment leur enthousiasme pour cette tâche restait intact. La protagoniste principale de cette histoire n'est autre que la putrescine, composé organique malodorant. Voilà une découverte de taille, car chez les souris, il est d'ores et déjà possible de faire fondre les plaques athéroscléreuses avec la putrescine.

5 mars 2020

Les cellules qui, dans un contexte normal et non agressif, s'abîment à la tâche, finissent par mettre elles-mêmes fin à leur jour, par le biais de l'apoptose. L'ADN est dégradé et les organelles séparées. Les fragments forment ensuite des poches entourées d'une membrane. Les macrophages entrent en scène et s'en débarrassent. Leur intervention porte le nom d'efferocytose.

L'apoptose empêche que les enzymes d'une cellule mourante ne se propagent dans le milieu extracellulaire et n'y endommagent d'autres cellules saines. Mais lorsque les macrophages ne parviennent pas à détruire les fragments assez rapidement, cette atteinte aux cellules environnantes a bien lieu. C'est alors que survient la nécrose, à savoir une attaque brutale et agressive des tissus. Celle-ci provoque à son tour une inflammation et de nouveaux dommages cellulaires. Le processus devient un cercle vicieux, chronique même. Des études précédentes ont avancé des arguments qui indiquent que l'amoncellement de cellules mortes, une efferocytose insuffisante en quelque sorte, jouait un rôle dans l'apparition de l'athérosclérose. L'une des techniques pour contre le phénomène est de garder les macrophages en bonne ordre de marche.

Les propriétés toxiques de la putrescine ne la destinent peut-être pas à des applications cliniques, mais des études se concentrent aujourd'hui sur d'autres substances qui pourrait favoriser l'efferocytose.

Efficace, mais toxique

Yurdagul et al. dévoilent, dans la revue Cell Metabolism, le fonctionnement des macrophages au cours de l'efferocytose. Ils ont découverts que ceux-ci utilisaient deux acides aminés des cellules qu'ils dégradaient, l'arginine et l'ornithine, pour les transformer en putrescine. Cette substance est également produite par les bactéries et donne cette odeur nauséabonde de viande pourrie.

Yurdagul et son équipe constatent que la production de putrescine par les macrophages déclenchent une réaction en chaîne, qui rend l'efferocytose d'autant plus énergique. Ils se sont aussi penché sur les souris souffrant d'une carence en arginase 1, l'enzyme qui transforme l'arginine en putrescine. Les souris ont alors développé une athérosclérose à l'évolution rapide. Dans une phase ultérieure, les chercheurs ont ajouté de la putrescine à l'eau donnée au animaux, dans des concentrations où son odeur pestilentielle ne se remarque plus. Les animaux ont bu, et leurs plaques ont diminué de volume.

Cette découverte pourrait constituer une petite révolution dans la lutte contre l'athérosclérose et d'autres formes d'inflammation chronique. Toutefois, le coauteur Ira Tabas rapporte une donnée décourageante : à de fortes doses, la putrescine est toxique. " Avant de passer aux études cliniques, il faudrait donc réaliser des études poussées de sécurité, afin de veiller à ce que les doses administrées restent bien en-dessous du seuil de toxicité ", déclare-t-il dans une interview donnée au Medical News Today.

SPM

En tout cas, ces recherches ont permis de montrer que la stimulation de l'efferocytose constituait une piste intéressante pour contrer, ne fut-ce que partiellement, l'athérosclérose. Le Pr Tabas se veut rassurant et rappelle que d'autres études sont déjà en cours sur d'autres substances qui stimulent l'efferocytose. Certaines molécules en sont même déjà au stade d'étude clinique.

La biologiste américain se réfère ici à un domaine de recherche en pleine évolution ces dernières années. Il est depuis peu évident que l'inflammation est certes déclenchée et stimulée par des substances pro-inflammatoires, mais également " éteinte " par d'autres agents. Ceux-ci portent le nom de SPM, les specialised pro-resolving mediators. Ces " médiateurs " sont produits par des cellules " classiques " du système immunitaire, comme les macrophages et les neutrophiles, qui changent de phénotype au cours du processus inflammatoire. C'est pourquoi ils fabriquent des SPM et non plus des substances pro-inflammatoires. On sait par exemple qu'une des catégories de SMP, les lipoxines, stimule l'efferocytose.