Autisme : mTOR, une voie de signalisation déterminante
Des chercheurs de l'ULB découvrent que la voie de signalisation mTOR est un régulateur important des fonctions striatales via un mécanisme moléculaire complexe qui implique la protéine RhoA et aboutit à une surfonction du canal ionique spécifique Kv1.1. mTOR pourrait être ciblé pour traiter des maladies psychiatriques ou neurodégénératives.
En tant qu'intégrateur de voies moléculaires, mTOR a été associé à des maladies comprenant les troubles neurodéveloppementaux, psychiatriques et neurodégénératifs tels que l'autisme, la schizophrénie et la maladie de Huntington. Dans toutes ces affections, une zone cérébrale spécifique importante est concernée : le striatum. Cependant, les mécanismes moléculaires en jeu qui sous-tendent la façon dont mTOR est impliqué dans la physiologie striatale restent à clarifier.
Une équipe de l'ULB Neuroscience Institute, supervisée par Alban de Kerchove d'Exaerde, directeur de recherches FNRS, s'est concentrée sur les troubles du spectre autistique (TSA) qui touchent 1 à 2% de la population et qui ont une composante génétique importante.
Parmi les gènes candidats, plusieurs gènes impliqués dans la voie de signalisation de mTOR ont été identifiés. Cette voie joue un rôle déterminant dans des fonctions cellulaires aussi diverses que la croissance cellulaire, la synthèse des protéines, la dynamique du cytosquelette ou l'excitabilité des neurones. Cependant, pour avancer dans la compréhension et le traitement des TSA, encore faut-il savoir comment et où dans le cerveau agit la voie mTOR.
Le Pr Alban de Kerchove d'Exaerde et ses collègues démontrent, à l'aide de souris transgéniques, que l'inactivation spécifique du gène mTOR dans le striatum induit une diminution des interactions sociales, une baisse de la locomotion spontanée et une altération des comportements répétitifs, mimant ainsi des symptômes des TSA.
Grâce à des approches électrophysiologiques et pharmacologiques, les chercheurs découvrent que la perte de mTOR dans les neurones ciblés induit des modifications de leurs propriétés électriques par le biais d'un canal ionique spécifique (Kv1.1) et que le blocage de ce canal peut résoudre l'anomalie. Ils ont aussi constaté par microscopie que la perte de mTOR modifie la structure des neurones en diminuant leurs arborescences consécutivement une altération du recyclage des membranes cellulaires et qu'il est possible de restaurer une arborisation normale en bloquant une protéine spécifique appelée RhoA.
Ces découvertes permettent d'envisager le développement de nouveaux traitements, plus ciblés, non seulement des TSA, mais également d'autres maladies psychiatriques comme la schizophrénie ou neurodégénératives comme le Parkinson, dans lesquelles la voie de mTOR est également impliquée.
(référence : Biological Psychiatry, 2 juin 2020, doi :10.1016/j.biopsych.2020.05.029)