Un pas supplémentaire dans la compréhension de la maladie d'Alzheimer

Des chercheurs liégeois montrent pour la première fois comment les dépôts de protéines tau sont associés à des processus neurophysiologiques propres aux stades précoces du développement de la maladie d'Alzheimer. Cette découverte pourrait contribuer à dépister plus efficacement les personnes à risque et à améliorer leur prise en charge.

5 mai 2021

À l'heure actuelle, il n'existe toujours pas de traitement pour soigner la maladie d'Alzheimer. Au mieux, on dispose de médicaments qui pourront retarder un peu son évolution, surtout dans la phase primaire de la maladie. Mais sa détection arrive souvent trop tard pour enrayer son développement.

On est en mesure de repérer la présence de protéines amyloïde-beta dans un cerveau en activité depuis plus d'une décennie, mais les techniques utilisées sont invasives et coûteuses. Quant à la protéine tau, cela fait seulement environ trois ans que l'on est capable de la détecter du vivant de la personne. Le diagnostic d'Alzheimer se fait le plus souvent via des tests neuropsychologiques. Il est possible de vérifier ce diagnostic en mesurant le niveau des deux protéines par PET scan. La présence d'agrégats de protéine en l'absence de symptôme cognitif ne dit cependant pas si on développera la maladie mais juste qu'il y a un risque élevé que ça arrive.

Un cercle vicieux

Plusieurs travaux menés chez l'animal ont montré que l'accumulation des protéines tau et amyloïde-beta en cause dans le développement de la maladie sont associées à une excitabilité temporairement accrue des neurones au niveau du cortex ainsi qu'à un dysfonctionnement des réseaux cérébraux. Cependant, chez l'être humain, cette relation demeure peu comprise, notamment en raison de limitations technologiques quant à la quantification précise des dépôts précoces de protéines. On constate juste que l'excitabilité du cortex augmente chez les personnes en phase prodromale de la maladie (trouble cognitif modéré).

Nous ignorons encore pourquoi, quand les processus pathologiques liés à l'Alzheimer débutent dans le cerveau, jusqu'à 20 ans avant l'apparition des premiers symptômes cognitifs, ces protéines commencent à s'agréger de manière anormale, pour finir par former des plaques néfastes ou enchevêtrements protéiques qui vont perturber les réseaux neuronaux et les empêcher de fonctionner.

On suppose que pour enrayer ce phénomène, une des réactions du cerveau va accroître l'excitabilité du cortex, autrement dit les neurones vont davantage s'activer en vue de préserver au maximum la communication avec les réseaux. Ce qui va, en retour, contribuer à la surproduction de ces protéines. Et donc un cercle vicieux s'installe chez les patients les plus sévèrement touchés.

Deux objectifs

Dans un tel contexte, on imagine l'importance cruciale d'un diagnostic précoce et pour y parvenir la recherche sur les tous premiers processus cérébraux de la maladie chez l'Homme peut être déterminante.

Or des chercheurs du Giga CRC In Vivo Imaging (Centre de Recherches du Cyclotron) de l'ULiège viennent de démontrer, pour la première fois, comment les premiers dépôts de protéines tau au niveau du tronc cérébral sont associés à des processus neurophysiologiques propres aux stades précoces du développement de la maladie d'Alzheimer.

" Nous avions deux objectifs: déterminer si l'accumulation des protéines tau ou d'amyloïde-beta, comme c'est le cas chez l'animal, est liée à l'hyperexcitabilité corticale, et examiner dans quelles régions du cerveau, ces dépôts affectent le plus cette excitabilité", explique Gilles Vandewalle, chercheur qualifié FNRS, responsable du laboratoire qui a réalisé cette recherche.

Le tronc cérébral sous la loupe

" Nous avons étudié, à l'aide de techniques d'imagerie médicale de pointe, les cerveaux de 64 personnes âgées de 50 et 70 ans et en bonne santé", poursuit Gilles Vandewalle . "La présence d'éventuels amas de protéines tau et amyloïde-beta et leurs quantités dans leurs régions premières d'agglomération, soit le tronc cérébral et une série d'aires corticales supérieures, a été recherchée par tomographie par émission de positons, le PET scan. Quant au niveau d'excitabilité du cortex des participants, il a été mesuré de manière non invasive, en employant des techniques de stimulation magnétique transcrânienne conjointement à l'acquisition d'enregistrements électroencéphalographiques."

Nos expériences in vivo chez l'humain ont révélé qu'un niveau plus élevé d'excitabilité corticale est spécifiquement lié à une quantité accrue de protéines tau." - Gilles Vandewalle

" Même chez l'animal personne n'avait encore regardé ce qui se passe au niveau de ce tronc cérébral, une partie du cerveau qui régule des processus vitaux comme la respiration, l'éveil et le sommeil. Pourquoi? Parce que la structure d'intérêt dans ce tronc cérébral en lien avec la maladie d'Alzheimer, celle où on pense qu'il y a les premiers dépôts de tau, c'est le locus coeruleus, qui est un tout petit noyau qu'on ne sait pas bien isoler surtout chez les petits animaux."

Un marqueur utile

" Nos expériences in vivo chez l'humain ont révélé qu'un niveau plus élevé d'excitabilité corticale est spécifiquement lié à une quantité accrue de protéines tau", constate Gilles Vandewalle. " Et particulièrement quand les amas de cette protéine se trouvent dans le tronc cérébral, leur endroit premier d'agglomération avant leur propagation vers l'hippocampe, qui est le centre de la mémoire. Or, même si on décèle des protéines tau dans l'hippocampe, elles n'influencent pas - ou plus - l'excitabilité. Par ailleurs, nous n'avons pas observé de relation significative pour la quantité de protéines amyloïde-beta dans les aires corticales supérieures, d'autres régions où les agrégats d'amyloïde-beta apparaissent de manière précoce."

" Nos résultats suggèrent aussi que mesurer l'hyperexcitabilité du cortex pourrait constituer un marqueur utile pour renseigner sur l'avancement de certains processus pathologiques cérébraux liés à la maladie d'Alzheimer, et ainsi contribuer à l'identification précoce des personnes les plus à risque de développer la maladie, bien avant l'apparition des premiers symptômes cognitifs. Cela permettrait de les prendre en charge plus rapidement et, en attendant la mise au point de véritables traitements, d'agir sur les facteurs de risques avérés tels qu'un mauvais sommeil, le fait de fumer, de consommer trop d'alcool, la sédentarité, le diabète, l'obésité, la dépression, l'anxiété ou encore les problèmes cardiovasculaires comme l'hypertension."