Le traitement ARV freine l'accélération de l'horloge biologique des patients VIH
Non traitée, l'infection par le VIH est associée à une accélération de l'horloge biologique des personnes vivant avec le VIH ce qui se traduit par une mortalité et l'apparition de comorbidités plus précoce qu'au sein de la population générale.
Cette accélération est plus prononcée chez les sujets présentant une déficience immunitaire sévère selon une récente étude publiée dans la revue The Lancet HIV. Si ce constat n'est pas, en soit, une nouveauté, il en va tout autrement du constat d'une inversion partielle de cette accélération de l'horloge biologique seulement deux ans après l'initiation d'un traitement ARV.
Quand l'horloge biologique d'emballe
Les diverses évolutions subies au cours des dernières décennies par les traitements antirétroviraux ont transformé l'infection par le VIH en une maladie chronique. Pour preuve, l'espérance de vie des patients vivant avec le VIH est actuellement très proche de celle observée au sein de la population générale. Cependant, car rien n'est parfait en ce bas monde, les comorbidités liées à l'âge, ce compris les troubles métaboliques, les maladies cardiovasculaires, osseuses, rénales, neurologiques et hépatiques sans oublier les cancers et la fragilité, sont plus nombreuses et surtout plus précoce chez les personnes vivant avec le VIH. Cette observation conduit à l'hypothèse que les personnes vivant avec le VIH pourraient vieillir plus précocement ou de manière plus intense que les autres personnes. En d'autres termes, leur âge biologique pourrait être supérieure à leur âge chronologique. On suppose que ce phénomène est en relation étroite avec la détérioration résiduelle du système immunitaire ainsi qu'à l'inflammation chronique qui persiste chez ces personnes malgré l'efficacité des traitements antirétroviraux à tenir en laisse le VIH.
L'épigénétique, la clé pour comprendre le vieillissement biologique
Très en vogue, l'epigénétique est actuellement reconnue comme une des clés principales pour tenter de comprendre, d'évaluer et de combattre le vieillissement biologique.
Le terme fait référence tant aux divers processus métaboliques (donc non génétiques d'où le préfixe "épi" qui signifie "autour") qui régulent les fonctions des gènes qu'à leur étude. La méthylation de l'ADN constitue un de ces processus majeurs: des groupes méthyle s'attachent aux gènes pour en faciliter l'expression ou les instructions destinées à la production de substances par les cellules sans entraîner d'altération du matériel génétique. Cependant, des altérations de ce processus de méthylation peuvent se produire sous l'influence de facteurs externes tels que l'inflammation chronique, bien connue en cas d'infection par le VIH, avec, pour finalité, une accélération du vieillissement biologique de ces patients et du risque de mortalité ou de maladies liées à l'âge. On peut dès lors comprendre que l'évaluation du taux de méthylation de l'ADN est devenu un important marqueur pour le calcul de l'âge biologique. Des algorithmes mathématiques, appelés horloges épigénétiques ou horloges de méthylation de l'ADN, ont été développés pour estimer l'âge biologique. Basé sur la méthylation de l'ADN et d'autres biomarqueurs, leur intérêt réside dans le fait que mettre en évidence une accélération du vieillissement biologique prédit la mortalité ainsi que l'apparition de comorbidités liées à l'âge au sein de la population.
VIH et ARV: quel impact sur l'horloge biologique ?
A l'hôpital de La Paz (Madrid), le Dr Andrès Esteban-Cantos, en collaboration avec d'autres confrères de divers centres européens, a exploré le bénéfice potentiel de la thérapie antirétrovirale sur le vieillissement biologique.
Pour ce faire, l'équipe d'investigateurs a utilisé des échantillons de sang congelé de 168 participants à l'essai clinique NEAT001/ANRS143, 84 patients issus de chaque bras de l'essai. A des fins de comparaison, ils ont également utilisé des échantillons sanguins d'un groupe témoin composé de 44 personnes séronégatives pour le VIH, avec une répartition par âge et pour le sexe similaire à celle des 168 patients de l'essai clinique.
Les investigateurs ont utilisé 4 horloges épigénétiques différentes pour calculer l'accélération de l'âge biologique: l'horloge de Horvath et celle de Hannum ainsi que PhenoAge et GrimAge. Chacune de ces horloges prend en compte un grand nombre de biomarqueurs mais calcule différemment l'âge biologique. Les deux dernières citées prédisent de manière plus fiable la morbidité et la mortalité que les deux premières horloges, GrimAge étant généralement considéré comme le plus fiable des quatre.
Impact positif, mais limité, du traitement ARV sur le vieillissement biologique
Les patients de l'étude NEAT001/ANRS143, étaient majoritairement des hommes (88%) caucasiens (82%) relativement jeunes (38 ans en moyenne) et leur taux médian en CD4 à l'initiation de l'étude était de 346 cellules.
- Premier constat important: par comparaison avec le groupe séronégatif, les participants séropositifs présentaient, avant la mise sous traitement antirétroviral, une accélération de leur horloge biologique. Sans reprendre toutes les horloges épigénétiques prises en compte lors de cet essai et en se concentrant sur GrimAge, considérée comme la plus fiable, on constate un âge biologique plus élevé de 2,8 ans chez les participants vivant avec le VIH et, à cet instant, encore naïfs de tout traitement ARV. Cette accélération du vieillissement biologique était d'autant plus élevée que la charge virale de base était élevée (> 100.000 copies) et que le nombre de cellules CD4 était bas (<200 cellules) à l'initiation du traitement.
- Second constat important: après une période de 96 semaines de traitement ARV continu, on constate une décélération, une inversion, de la dynamique du vieillissement biologique. Toujours sur base de l'algorithme GrimAge, on note une diminution de l'ordre de 0,6 an du différentiel entre groupes séropositifs et séronégatifs concernant l'âge biologique. Cette différence passe donc de 2,8 à 2,2 ans. Notons que le ralentissement était plus marqué chez les patients séropositifs dont le nombre de cellules CD4 était le plus bas lors de l'initiation du traitement ARV.
Questions en suspens
Bien entendu, cette étude n'apporte aucune réponse définitive mais les tendances observées sont intéressantes et surtout encourageantes.
La question principale est de savoir à présent si des traitements antirétroviraux plus récents pourraient avoir un impact plus prononcé sur l'inversion de la dynamique de l'horloge biologique. En effet, dans l'essai pris en compte, mené entre 2010 et 2013 et publié en 2014, les patients étaient soumis à un traitement par, soit darunavir boosté + raltégravir, soit par une trithérapie classique associant darunavir boosté + TDF + emtricitabine. L'impact des inhibiteurs de l'intégrase sur le vieillissement biologique demeure encore inconnu alors que cette classe thérapeutique constitue la référence actuelle en terme de traitement ARV.
Autre question en suspens, l'évaluation sur le très long terme de l'impact des antirétroviraux sur l'évaluation de l'horloge biologique.
Enfin, il faut établir la pertinence des différents biomarqueurs pris en compte pour évaluer le vieillissement biologique. S'ils s'avèrent pertinents, ils pourraient servir de base pour identifier les personnes vivant avec le VIH présentant un risque particulièrement élevé de comorbidités liées à l'âge afin qu'ils bénéficient d'interventions préventives plus agressives qu'aujourd'hui.
Réf: Esteban-Cantos A. et al. Lancet VIH, 8:E197-E205, 2021.