Les bactériophages, une alternative en cas de résistance aux antimicrobiens
Imaginez un patient qui souffre depuis 30 ou 40 ans d'une infection osseuse et chez qui plus aucun antibiotique n'a le moindre effet. Ces personnes développent régulièrement des fistules et doivent de temps à autre être hospitalisées lorsque l'infection prend le dessus ; dans certains cas, il faut même les amputer. On commence toutefois à entrevoir une alternative susceptible de déboucher sur une guérison complète: la thérapie bactériophage ou phagothérapie.
Les bactériophages sont des virus qui se profilent comme des ennemis naturels des bactéries. En Europe, ils ont été utilisés dès le début du 20e siècle pour le traitement des infections avant d'être un peu oubliés à partir de la seconde Guerre Mondiale, suite à la découverte de la pénicilline et au développement d'un nombre croissant d'antibiotiques. Ce n'est que dans les pays de l'ex-URSS que la recherche sur le potentiel de la phagothérapie s'est poursuivi sans désarmer, avec pour épicentre l'institut Eliava en Géorgie.
Bonnes pratiques cliniques
La résistance croissante aux antimicrobiens est toutefois en passe de changer la donne. " Dans un centre comme l'UZ Leuven, nous sommes régulièrement confrontés à des infections qui sont impossibles ou très difficiles à traiter par antibiotiques", explique le Pr Willem-Jan Metsemakers (service de traumatologie, UZ Leuven). " Face à cette réalité, nous nous sommes mis en quête d'alternatives en collaboration avec l'équipe de Jean-Paul Pirnay, chef du Laboratoire de Technologie Moléculaire et Cellulaire de l'Hôpital Militaire Reine Astrid. C'est lui qui a insufflé un nouveau souffle à la recherche clinique sur la phagothérapie dans notre pays, initialement en vue du traitement des brûlures infectées. Au départ du service de traumatologie de l'UZ Leuven et avec la participation du Pr Rob Lavigne du laboratoire de technologie génique de la KU Leuven, nous avons uni nos forces pour explorer comment, si possible, exploiter la thérapie bactériophage chez les patients."
Le Pr Metsemakers et son équipe ont pu démontrer qu'une phagothérapie locale fonctionne contre les infections musculo-squelettiques, mais la question se pose de savoir si les résultats pourraient être encore améliorés par une administration systémique.
Il y a bien eu ces dernières décennies des études sur les applications humaines de la phagothérapie, mais les recherches les plus anciennes, en particulier, ne répondent pas aux critères actuels en matière de bonnes pratiques cliniques. Elles sont donc accueillies avec un certain scepticisme, entre autres, par les instances de régulation européennes. Des séries de cas ont livré des résultats rassurants quant à la sécurité du traitement, mais nous manquons encore de données robustes concernant son efficacité. La création d'un cadre légal pour l'administration magistrale de la phagothérapie a permis à la Belgique de faire oeuvre de pionnier à l'échelon mondial.
Des cas encourageants
" Cela nous a permis de développer la recherche", explique le Pr Metsemakers. " En concertation avec la direction et le comité d'étique de l'UZ Leuven et avec les partenaires susmentionnés, nous avons décidé d'utiliser la phagothérapie chez des patients triés sur le volet chez qui toutes les options thérapeutiques standard ont été épuisées. Un premier groupe est celui des patients atteints de graves infections musculo-squelettiques impossibles à maîtriser en dépit d'un traitement antibiotique approprié, parfois étalé sur plusieurs années. Chez ces personnes, il arrive encore que l'amputation soit la seule issue. Un second groupe est celui des rhino-sinusites chroniques. Enfin, nous testons également cette approche chez des patients en état critique admis aux soins intensifs avec une septicémie. À relativement brève échéance devraient s'y ajouter les personnes qui souffrent de mucoviscidose, celle-ci étant souvent associée à une sinusite chronique."
" Les premiers cas ont permis de démontrer que la phagothérapie donne de bons résultats dans les infections musculosquelettiques tenaces et permet même d'obtenir une guérison complète. Ces données ont déjà été publiées."
Pour faciliter l'application de la phagothérapie dans notre pays, une communication ouverte a été mise en place avec l'Agence fédérale des médicaments et des produits de santé (AFMPS). Il est indispensable dans ce cadre que les données de sécurité et d'efficacité soient partagées et évaluées au travers de concertations régulières. L'UZ Leuven a toutefois aussi créé récemment - en collaboration avec la KU Leuven et l'Hôpital Militaire - un groupe de coordination ( Coördinatiegroep voor Bacteriofaagtherapie Leuven ou CBL) où siègent des chirurgiens mais aussi des infectiologues, microbiologistes et pharmaciens hospitaliers (qui traitent les préparations en provenance du laboratoire de l'Hôpital Militaire en vue de leur utilisation chez les patients). Ce CBL se charge notamment d'évaluer si un patient référé de l'extérieur en raison d'une infection résistante peut être candidat à la phagothérapie.
Des questions sans réponse
" Nous recevons beaucoup de demandes en provenance de Belgique et même de l'étranger", commente Willem-Jan Metsemakers. " Il est toutefois important de comprendre que chaque bactériophage cible un type de bactérie bien spécifique et que nous n'en avons donc pas sous la main pour n'importe quelle infection. Nous sollicitons des banques de bactériophages partout dans le monde, mais surtout celle de l'Hôpital Militaire. Nous leur envoyons alors des cultures qu'ils testeront pour évaluer leur sensibilité à une série de phages. C'est sur la base de ce phagogramme que nous pourrons ensuite procéder au traitement."
Les préparations sont soumises à une réglementation draconienne. Sciensano les teste pour évaluer leur pureté et leur octroie un passeport si elles sont bien conformes. " Il arrive que des solutions en provenance d'autres pays contiennent de trop grandes quantités de toxines bactériennes", précise le Pr Metsemakers. " Cela démontre combien la standardisation et le contrôle sont essentiels dans la thérapie bactériophage."
Dans les années à venir, le CBL s'attachera à analyser les données recueillies chez les patients traités. Un certain nombre de questions restent en effet sans réponse, comme par exemple celle de la voie d'administration optimale. À l'UZ Leuven, les patients qui souffrent d'infections musculosquelettiques font l'objet d'un traitement local, par un système de lavage. Le Pr Metsemakers et son équipe ont pu démontrer que cette approche fonctionne, mais la question se pose malgré tout de savoir si une administration systémique pourrait livrer de meilleurs résultats. Le lavage est aussi la technique utilisée en cas de rhino-sinusite chronique. Chez les patients confrontés à une septicémie, on privilégie à Louvain et ailleurs la voie d'administration systémique (perfusion). Hormis la Belgique et la France, rares sont toutefois les pays à réaliser des études sur la phagothérapie. " Sur ce plan, nous sommes donc des pionniers à l'échelon mondial", conclut le traumatologue belge.
Un possible élargissement
" Si cette technique n'est actuellement utilisée que dans un groupe de patients soigneusement sélectionnés, il n'est pas exclu que nous puissions en élargir le champ d'application dans le futur, surtout lorsque l'on songe à la résistance croissante aux antimicrobiens. Mais pour cela, nous devrons d'abord disposer de résultats d'études de qualité pour les indications actuelles."