En quête des secrets de la superimmunité

L'immunité la plus marquée contre le Sars-CoV-2 se retrouve chez les patients qui ont surmonté l'infection et bénéficié ensuite d'un schéma de vaccination complet. Les scientifiques s'attachent actuellement à mettre aux jours les différentes composantes de ce mécanisme évidemment très convoité dans l'espoir de pouvoir le répliquer.

27 octobre 2021

Pour décoder la réponse immunitaire contre le Sars-CoV-2, une équipe américaine a récemment effectué des manipulations génétiques sur une forme non pathogène du virus jusqu'à ce que celui-ci échappe complètement aux anticorps neutralisants générés par notre système immunitaire. Les chercheurs espéraient ainsi se faire une meilleure idée de toutes les composantes de la protéine spike auxquelles réagissent les défenses de l'organisme. Une vingtaine de mutations de la protéine leur ont permis d'atteindre leur objectif: créer un pseudovirus résistant aux anticorps neutralisants des personnes ayant surmonté une infection au Covid-19 ou entièrement vaccinées. Le scénario avait néanmoins un point faible: le virus restait sensible aux anticorps produits par les personnes qui avaient reçu deux doses de vaccin après avoir subi l'infection.

Dans la foulée d'une infection naturelle, les lymphocytes B mémoire continuaient à se développer sur une période d'un an et généraient des anticorps de plus en plus efficaces et de plus en plus variés.

Des travaux antérieurs avaient déjà permis d'établir que la réponse immune des personnes ayant reçu deux doses d'un vaccin contre le Covid-19 était beaucoup plus marquée lorsqu'elles avaient précédemment eu l'infection. On parle alors de superimmunité ou d'immunité hybride. Sachant que le pseudovirus évoqué plus haut résiste beaucoup mieux à nos défenses immunitaires que les "variants d'intérêt" ( variants of concern) apparus jusqu'ici, les experts pensent que cette superimmunité pourrait bien offrir une protection contre n'importe quel variant futur. En tout état de cause, il est certain que le plasma des sujets vaccinés après avoir eu l'infection présente une capacité sensiblement accrue à neutraliser au moyen d'anticorps ceux qui existent déjà.

Mémoire lymphocytaire B

D'après des recherches récentes, la superimmunité serait due au moins en partie aux lymphocytes B mémoire. La réponse humorale initiale contre un nouvel antigène est induite par les plasmocytes, des lymphocytes B qui ont atteint un stade de différenciation avancé. La durée de vie de ces plasmocytes est toutefois relativement limitée, de telle sorte qu'on observe après un certain temps une diminution du titre d'anticorps. C'est à ce stade que les lymphocytes B mémoire prennent le relais. Nichées dans les ganglions lymphatiques, où elles subissent longuement diverses divisions et mutations, ces cellules développent la capacité de sécréter au contact d'un antigène connu un éventail plus large et des titres plus élevés d'anticorps hautement efficaces.

Une équipe a récolté plusieurs centaines de lymphocytes B mémoire à plusieurs points dans le temps chez des personnes qui avaient subi l'infection ou reçu le vaccin. Dans la foulée de l'infection naturelle, les lymphocytes B mémoire continuaient à se développer sur une période d'un an et produisaient des anticorps de plus en plus efficaces et de plus en plus variés. Après vaccination, cette croissance semblait s'interrompre dans les quelques semaines suivant l'administration de la seconde dose. Après l'infection naturelle, on observait aussi plus souvent des lymphocytes B mémoire capables de produire des anticorps neutralisants contre les variants béta et delta, qui ciblaient davantage de régions de la protéine spike.

Certains experts ont du mal à accepter l'idée que la division des lymphocytes B mémoire s'interromprait plus rapidement après la vaccination et font remarquer que les sujets infectés par le virus sont suivis depuis bien plus longtemps que ceux qui ont été vaccinés. Une équipe a d'ailleurs observé que les lymphocytes B mémoire évoluaient encore six mois après vaccination chez des personnes qui n'avaient jamais contracté le virus, ce qui permet d'espérer qu'une troisième dose puisse donner un résultat comparable à la superimmunité. Un dernier point important concerne l'intervalle accru entre les doses introduit dans certains pays en raison de la lenteur de l'approvisionnement en vaccins. Lorsque les deux doses étaient séparées par un intervalle de 16 semaines, on observait après la seconde des titres d'anticorps comparables à ceux générés par l'immunité hybride, avec un effet sur un large spectre de variants.

Un regard plus large

La question se pose de savoir si la différence entre l'infection naturelle et la vaccination peut se ramener à la réponse anticorps et en particulier aux anticorps neutralisants. L'infection naturelle entraîne en effet aussi la production d'anticorps qui ne sont pas dirigés contre la protéine spike. Contrairement à ce qui se passe en cas de vaccination, le virus entre en outre en contact avec les muqueuses des voies respiratoires et de l'intestin, ce qui pourrait activer une autre forme d'immunité bien particulière, l'immunité muqueuse. Il est également possible que la réponse lymphocytaire T soit stimulée d'une manière différente par l'infection naturelle et par la vaccination.

Les chercheurs vont à présent s'attacher à examiner comment évolue la réponse immunitaire chez les personnes infectées par le Sars-CoV-2 après avoir été vaccinées. Ces sujets développeront-ils également une superimmunité? Les scientifiques évoquent dans ce cadre le phénomène du "péché antigénique originel" (voir l'article ci-contre).