Lueur d'espoir dans le glioblastome récidivant et résécable

Une étude de phase I menée par des chercheurs de l'UZ Brussel a donné des résultats encourageants avec une immunothérapie administrée par injection intracérébrale à des patients atteints d'un glioblastome récidivant1. Le pronostic de ces patients est particulièrement sombre. Le besoin de nouveaux traitements efficaces est dès lors criant.

2 février 2022

Les chercheurs principaux, les Prs Bart Neyns (oncologue médical) et Johnny Duerinck (neurochirurgien), encouragés par les résultats de leur thérapie innovante, vont l'étendre à un schéma thérapeutique plus complexe, dans la perspective d'une étude de phase II.

Les glioblastomes sont la forme la plus agressive et la plus fréquente de tumeur cérébrale primitive, bénéficiant de peu - voire pas du tout - de traitements efficaces. Celui de 1re intention comprend la résection chirurgicale (dans la mesure du possible), accompagnée d'une radiothérapie postopératoire et d'une chimiothérapie concomitante et adjuvante. Chez plus de la moitié de ces patients, la maladie progresse toutefois au cours des 9 premiers mois et la survie à 5 ans est inférieure à 10%. "Nous suivons depuis plus de 10 ans un très petit groupe de patients, sans rechute, fait très rare. Il s'agit surtout de personnes plus jeunes, dont la tumeur est petite et entièrement résécable", déclare le Pr Bart Neyns, oncologue médical. "En 2e intention, nos possibilités pour améliorer les chances de survie sont toutefois extrêmement limitées, pour ne pas dire inexistantes."

L'équipe des Prs Neyns et Duerinck a récemment traité, en première mondiale, des patients atteints d'un glioblastome récidivant par injection intracérébrale d'inhibiteurs des points de contrôle immunitaire, lors d'une étude de phase I. Ce traitement combiné se compose de nivolumab (anti-PD-1) et d'ipilimumab (anti-CTLA-4).

Plan de l'étude

27 patients atteints d'un glioblastome récidivant, candidats à une résection sûre et pertinente, ont été inclus. Les autres critères d'inclusion étaient notamment un score de performance ECOG ? 2, une bonne fonction hépatique, rénale et médullaire et l'absence de nécessité de doses supraphysiologiques de corticostéroïdes.

10 mg de nivolumab ont été administrés en IV 24 heures avant une résection totalement sûre ; celle-ci était suivie immédiatement par l'injection de 10 mg d'ipilimumab (cohorte 1: n = 3) ou 5 mg d'ipilimumab + 10 mg de nivolumab (cohorte 2: n = 24) dans le cerveau des patients. Du nivolumab (10 mg) a ensuite été administré par voie IV (Q2s x 6).

Le critère d'évaluation principal comprenait les effets indésirables liés au traitement, tandis que le critère d'évaluation secondaire était la survie globale (OS).

Résultats

Le profil de sécurité s'est avéré favorable, avec une incidence plus faible d'effets indésirables liés à l'immunité par rapport à la combinaison de nivolumab + ipilimumab par voie intraveineuse.

La progression radiologique de la tumeur a été confirmée chez tous les patients, sauf un de la cohorte 2 qui ne présentait aucune progression à 158 semaines (à partir du début de l'étude). Au total, 21 patients (78%) sont décédés à la suite de cette progression. Le suivi médian des 6 patients (22%) survivants a atteint 108 semaines. Chez 2 patients ayant subi une nouvelle résection neurochirurgicale d'une lésion tumorale suspecte, l'analyse du tissu n'a pas révélé de glioblastome récidivant mais des modifications inflammatoires consécutives au traitement.

La survie sans progression (PFS) médiane de la population totale de l'étude était de 11,7 semaines (IC à 95%: 10-12) et l'OS médiane était de 38 semaines (IC à 95%: 27-49), avec une OS de 74,1% (IC à 95%: 57-90) à six mois, de 40,7% (IC à 95%: 22-59) à un an et de 27% (IC à 95%: 9-44) à deux ans.

Ces résultats mettent en évidence une OS supérieure par rapport à un groupe contrôle historique composé de 469 patients belges atteints d'un glioblastome récidivant, traités lors de trois études prospectives de phase II par axitinib, avélumab et lomustine, ainsi que par bévacizumab (OS de 50,2% après 6 mois, de 18,3% après 1 an, de 5,3% après 2 ans).

De plus amples études

"Au début de l'étude, voici 4 ans, nous avons décidé de rendre le traitement plus complexe par petites cohortes, plutôt que de lancer une étude de phase II complète et mature avec un seul schéma thérapeutique. Les bons résultats obtenus dans les cohortes 1 et 2 ont entre-temps été répétés dans les cohortes 3 et 4, dans lesquelles nous avons administré du nivolumab à 34 patients, directement dans la cavité de résection après l'opération, à l'aide d'un réservoir d'Ommaya.

Nous travaillons actuellement sur les cohortes 5 et 6, dans lesquelles nous injectons aussi dans le cerveau des cellules dendritiques myéloïdes autologues pendant l'opération. Cette intervention s'est avérée sûre chez les 9 premiers patients. En outre, quelques uns, encore suivis actuellement, n'ont pas fait de rechute après le traitement.

Dans les cohortes 7 et 8, nous administrons à la fois du nivolumab et de l'ipilimumab par voie intrathécale après l'opération. Avec le soutien de Kom op tegen Kanker, nous prévoyons de rouvrir et d'étendre les cohortes 5 et 6 au début de l'année 2022 afin d'atteindre une taille de phase II, dans laquelle, outre le nivolumab, de l'ipilimumab sera également administré par voie intrathécale après l'opération."

Enfin, l'équipe étudie aussi actuellement des biomarqueurs dans le liquide céphalo-rachidien. "Bien que l'avantage potentiel en termes de survie avec ce traitement soit limité au petit groupe de patients pouvant subir une résection pertinente, nous voulons pouvoir leur offrir rapidement quelque chose d'utile car ils n'ont pas d'autres options."