"Comment l'immunothérapie a changé la vie des patients atteints d'un cancer"

Il y a 10 ans, l'ipilimumab (ipi) était approuvé pour le traitement du mélanome métastatique. L'occasion pour Bristol-Meyers Squibb (BMS) d'organiser une réunion d'information, le 15 mars, sur le rôle de l'immunothérapie dans le traitement du mélanome métastatique.

29 mai 2022

Sally Ann McNAb, General Manager de BMS, a présenté le Pr Bart Neyns (UZBrussel) et le Dr Paul Lacante (Medical Director de BMS). Le premier a rappelé combien, autrefois, le pronostic du mélanome métastatique était sombre. Avant l'arrivée de l'immunothérapie, la survie globale (OS) à 1an des patients atteints d'un mélanome de stade IV était < 50% ; à 5 ans, elle était < 10%1. La maladie, en particulier chez les plus jeunes, produisait rapidement des métastases entraînant un déclin clinique. L'immunothérapie a amélioré la survie et la qualité de vie des patients atteints d'un mélanome métastatique, comme l'ont illustré des témoins.

Système immunitaire

Le système immunitaire est un réseau complexe, a expliqué le Pr Neyns. La réponse immunitaire se compose de 2 éléments majeurs: la réponse immunitaire innée, qui offre immédiatement une large protection contre les agents pathogènes, et la réponse immunitaire adaptative, qui se développe plus lentement, mais offre une protection spécialisée de plus longue durée. Le contact avec des protéines étrangères à l'organisme induit une réaction inflammatoire aspécifique et active la réponse immunitaire adaptative. Les cellules dendritiques et les macrophages sont un maillon important entre la réponse immunitaire innée et la réponse immunitaire adaptative. Après phagocytose, ces cellules présentent à leur surface des néoantigènes et des protéines du complexe majeur d'histocompatibilité (MHC). L'interaction des lymphocytes T avec les cellules présentatrices d'antigène (APC) induit l'activation de la réponse immunitaire adaptative.

La réaction immunologique s'autorégule via les points de contrôle immunitaire qui atténuent l'activation des cellules immunitaires. La protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) se lie à la molécule B7 et la protéine de mort cellulaire programmée (PD-1) se fixe sur le ligand PDL-1 sur les APC. Dans l'idéal, le système immunitaire serait capable de reconnaître et de détruire les cellules tumorales, en tant que corps étrangers. La tumeur peut cependant éviter la destruction des lymphocytes T par une régulation à la hausse des points de contrôle immunitaire. (Fig. 1)

Immunothérapie

L'immunothérapie vise à moduler la réaction immunitaire contre le cancer, comme le montre l'étude sur l'induction d'une réponse immunitaire spécifique à la tumeur par le vaccin à cellules dendritiques, citée par le Pr Neyns. Celles-ci, chargées ex vivo de l'antigène tumoral (protéineMAGE-3. A1), peuvent activer les lymphocytes T après avoir été administrées au patient2.

La découverte des points de contrôle immunitaire et leur inhibition ont constitué une évolution importante en immuno-oncologie, valant le prix Nobel de Physiologie ou Médecine 2018 à Allison (CTLA-4) et Honjo (anti-PD-1). Le blocage des points de contrôle immunitaire par des anticorps empêche la cellule tumorale d'échapper au contrôle immunitaire.

Ipilimumab

L'ipilimumab (ipi) est un anticorps anti-CTLA-4. Le Pr Neyns a collaboré à l'étude de phase II, publiée en 2010, qui a testé l'ipi3 et confirmé son efficacité chez les patients atteints d'un mélanome avancé ayant suivi un traitement préalable. Le traitement par ipi a induit une réponse durable, voire la guérison, chez un nombre limité de patients. La même année, une étude de phase III a montré que l'ipi a amélioré, même modestement, l'OS de patients atteints d'un mélanome métastatique déjà traité auparavant: à 2 ans, elle était de 23,5%.4

Nivolumab et pembrolizumab

Le développement d'anticorps anti-PD-1 a aussi été un progrès important. Lors d'études de phase III, le nivolumab (nivo), la combinaison ipi+ nivo,5 et le pembrolizumab6 ont surpassé l'ipi, marquant ainsi la percée de l'immunothérapie dans le mélanome métastatique. La survie à 5 ans a atteint 44% pour le nivo et 52% pour la combinaison ipi+ nivo.

Si le traitement entraîne bien des effets indésirables, la qualité de vie liée à la santé est préservée. Les patients atteints d'un mélanome métastatique qui survivent longtemps sont toutefois exposés à un risque de problèmes émotionnels et de troubles neurocognitifs1.

L'avenir

Le Dr Lacante a attiré l'attention sur l'évolution rapide. L'immunothérapie est déjà la norme dans le traitement adjuvant du mélanome, et son administration en néoadjuvant est à l'étude. Les indications s'étendent en outre rapidement à d'autres tumeurs.

La résistance primaire et secondaire reste un défi pour l'avenir, a-t-il souligné. BMS, en tant que pionnier dans le domaine de l'immunothérapie, non seulement s'engage à soutenir les prestataires de soins et les patients, mais dispose aussi d'un vaste programme d'étude. De nouvelles molécules et combinaisons se trouvent dans le pipeline: le Dr Lacante a mentionné le relatlimab, un anticorps anti-LAG-3, un signal de point de contrôle qui inhibe l'activité des lymphocytesT. Lors d'une étude de phaseII/III, cette molécule prometteuse associée au nivo a montré une efficacité dans le mélanome métastatique en 1re ligne, avec une PFS significativement plus longue vs nivo en monothérapie7.

"Ce n'est pas fini. Ce n'est même pas le commencement de la fin. Mais c'est peut-être la fin du commencement", a-t-il conclu en citant Winston Churchill.