La bonne molécule pour chaque patient
L'éventail des traitements médicamenteux dans le domaine de la polyarthrite rhumatoïde s'est considérablement élargi ces dernières décennies. Il y a une vingtaine d'années, les traitements classiques ont ainsi été rejoints par les médicaments biologiques puis, dix ans plus tard, par les biosimilaires. Dans un passé plus récent, on a vu arriver sur le marché les inhibiteurs des JAK. Ce choix très large est en principe une très bonne chose... mais la médaille a aussi son revers.
Pour le prescripteur, le grand défi est surtout d'anticiper l'effet d'un produit à l'échelon individuel. Quel traitement sera efficace chez un patient donné? La réponse thérapeutique à des traitements pourtant raffinés et ciblés reste en effet insuffisante chez 20 à 40% des malades, avec un certain degré de variation d'une molécule à l'autre. "Cela signifie en première instance que la douleur et les autres désagréments persistent", résume le Pr Peggy Jacques (service de rhumatologie, UZ Gent). "En plus, les traitements plus récents sont passablement coûteux, de l'ordre de 500 à 1.000 euros par patient et par mois. À l'heure actuelle, la recherche de la molécule la plus adaptée se fait encore largement par essais et erreurs. Le médecin fait un choix sur la base des comorbidités du patient et de son expérience personnelle de telle ou telle molécule."
Des études de preuve de concept ont démontré que la recherche de marqueurs synoviaux pourrait représenter une piste prometteuse.
Marqueurs synoviaux
Un peu partout dans le monde, des chercheurs s'efforcent de mettre au jour des marqueurs susceptibles de prédire la réponse de chaque patient à divers traitements contre la polyarthrite rhumatoïde. Une série de paramètres de la maladie sont pris en considération: le nombre d'articulations douloureuses et/ou gonflées, la présence d'érosions, les marqueurs inflammatoires (vitesse de sédimentation, CRP), la présence ou l'absence du facteur rhumatoïde et des anti-PCC... mais malheureusement, ces facteurs ne semblent pas en mesure de prédire clairement la réponse thérapeutique.
La recherche de marqueurs extra-articulaires potentiels est toujours en cours, mais depuis quelques années, l'accent s'est globalement déplacé vers les phénomènes qui se déroulent dans les articulations elles-mêmes. C'est pour cette raison que de nombreux centres, y compris en Belgique, réalisent chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (ou d'autres maladies inflammatoires chroniques des articulations) des biopsies synoviales guidées par échographie. Le tissu est analysé au moyen de plusieurs techniques comme l'histologie classique, l'immunohistochimie et, de plus en plus souvent ces dernières années, le séquençage du matériel génétique.
La technique de séquençage la plus économique examine le tissu dans son ensemble, tandis que le séquençage d'un type de cellule unique est sensiblement plus coûteux. Dans les deux cas, l'objectif est de décrire le profil inflammatoire qui existe à l'intérieur du tissu et, au bout du compte, d'identifier un corrélat susceptible de prédire l'efficacité d'un médicament spécifique.
Des études de preuve de concept ont démontré entre-temps que la recherche de marqueurs synoviaux pourrait représenter une piste prometteuse. Une étude récente a par exemple appliqué le séquençage de l'ARN à une population de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde non-répondeurs aux inhibiteurs du TNF-alpha. Les sujets ont été stratifiés en fonction de l'abondance des lymphocytes B dans le liquide synovial. Dans le groupe où le signal était faible, des résultats significativement meilleurs ont pu être obtenus avec le tocilizumab (un inhibiteur IL6) qu'avec le rituximab (une molécule responsable d'une réduction du nombre de lymphocytes B). " Une étude exploratoire de recherche de marqueurs prédictifs dans la polyarthrite rhumatoïde est également en cours à l'UZ Gent", précise le Pr Jacques. "Le séquençage de l'ARN livre une formidable masse d'informations concernant toute une série de gènes qui présentent une régulation à la hausse ou à la baisse, mais son interprétation n'est pas évidente. Selon toute vraisemblance, ces recherches devront donc encore être poursuivies un bon moment avant de livrer des résultats utilisables sur le plan clinique. Une étape importante sera d'affiner et d'harmoniser le protocole. L'Eular a récemment publié des directives à ce sujet, afin que tous les centres de recherche utilisent les mêmes méthodes optimales pour l'analyse du tissu synovial. Ce n'est que lorsque tout le monde sera sur la même longueur d'ondes à ce niveau que nous pourrons mettre en place des études cliniques fiables à grande échelle."
Quels biosimilaires prescrire?
Les biosimilaires ont certes permis de rendre le traitement de la polyarthrite rhumatoïde plus abordable d'un point de vue financier, mais ils ont aussi élargi l'offre. Là encore, le médecin prescripteur doit donc faire un choix: quel biosimilaire prescrire? "La disponibilité du produit est un premier critère important", souligne le Pr Jacques. "À partir du moment où on choisit d'instaurer un traitement au moyen d'un biosimilaire donné chez un patient donné, on préfère évidemment ne pas recevoir dès la prescription suivante un coup de fil du pharmacien qui nous annonce que le produit n'est pas disponible. Un second critère est l'accessibilité du fabricant pour l'échange d'informations scientifiques et en particulier d'informations-patients sous forme papier ou en ligne. Ensuite, il y a la possibilité d'une collaboration scientifique entre l'entreprise et l'hôpital, qui suppose que la firme prévoie des fonds pour financer la recherche scientifique au sein de l'établissement. Je ne pense pas tant ici aux recherches focalisées sur un produit bien précis, mais plutôt à l'aspect que j'ai déjà mentionné plus haut: la recherche de marqueurs pour prédire, chez chaque patient, les chances d'obtenir une bonne réponse thérapeutique. Ce type d'étude doit évidemment pouvoir être réalisé sans mettre l'accent sur un produit donné. Si nous pouvons développer une collaboration scientifique dans ces conditions, c'est un plus. Le séquençage de l'ARN du matériel prélevé chez un seul patient coûte facilement quelques milliers d'euros."
"Néanmoins, je tiens à souligner que l'argument le plus important pour prescrire un biosimilaire donné reste toujours le service au patient, au travers d'une bonne disponibilité du médicament à l'officine. Le bien-être du patient, c'est tout de même notre core business!"