Toux chroniques réfractaires ou inexpliquées, une quête thérapeutique difficile
Le gefapixant est un antitussif, non narcotique à action périphérique agissant sélectivement sur des récepteurs P2X3, qui ne sont autre que des canaux ioniques ATP-dépendants, que l'on trouve sur les fibres sensorielles C du nerf vague dans les voies respiratoires. En bref, le blocage de la signalisation ATP au niveau des récepteurs P2X3 réduit l'activation excessive des nerfs sensoriels et la toux excessive induite par l'ATP extracellulaire.
Ce composé a reçu un avis favorable et une recommandation d'autorisation de mise sur le marché de la part du comité pour les agents médicamenteux à usage humain (CHMP) de l'agence européenne des médicaments (EMA) et attend donc l'aval de la Commission Européenne.
L'efficacité et la sécurité d'emploi ont été évaluées notamment dans les essais COUGH-1 et COUGH-2, deux études de phase 3 randomisées menées en double aveugle et contrôlées vs placebo ayant concerné plus de 2.000 patients avec une toux chronique (≥ 1 an) réfractaire ou inexpliquée (https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)02348-5).
Lors de l'ERS 2023, les résultats d'une méta-analyse regroupant près de 3.000 patients inclus dans 9 essais randomisés contrôlés ont été présentés.
Sur le plan de l'efficacité ce travail montre que par rapport au placebo le gefapixant à la dose de 45 mg per os deux fois par jour va de pair avec des bénéfices réels mais limités (inférieurs à la différence minimale requise pour être qualifiés d'important) :
• réduction de 17,6% (IC 95% 10,6%-24,0%, certitude modérée) de la fréquence de la toux sur 24 heures
• diminution de la sévérité de la toux, - 6,2 mm sur une échelle visuelle analogique de 100 (IC 95% -4,1 à -8,4, certitude élevée)
• amélioration de la qualité de vie, différence de 1,0 point sur un questionnaire dédié spécifique (IC 95% 0,7-1,4, certitude modérée).
Versant effets indésirables cette méta-analyse arrive à la conclusion que le gefapixant à la dose de 45 mg per os deux fois par jour contribue très probablement à une augmentation notoire par rapport au placebo des effets secondaires de tout type, +32% (IC 95% 13-64, certitude modérée) et en particulier des problèmes gustatifs (distorsion, perte ou réduction du sens du goût), +32% (IC 95% 22-46, certitude élevée). Les problèmes gustatifs sont clairement dose dépendant puisqu'à la dose de 15 mg x 2/j le surcroît par rapport au placebo n'est plus que de 6%. Au total et à ce jour un bénéfice réel, mais limité pour certains patients et un risque substantiel d'effets secondaires en particulier gustatifs, les toux chroniques réfractaires et inexpliquées restent un domaine largement non satisfait.
D'après Elena Kum ERS 2023 et la mise en ligne simultanée dans le JAMA