Les bactériophages, des médicaments d'un genre particulier

Soucieuse de la menace croissante de l'antibiorésistance, l'OMS s'intéresse aux phages en tant qu'alternative potentielle aux antibiotiques dans les secteurs de la santé humaine et animale, de la production alimentaire et de l'environnement.

30 mai 2024

Les bactériophages sont des virus qui ciblent et tuent sélectivement les bactéries. La thérapie par les phages devrait permettre d'élargir l'arsenal thérapeutique et de maintenir notre capacité à traiter les infections. Voilà pourquoi l'OMS se penche sur l'utilisation plus large des bactériophages dans une perspective "One Health".

"La phagothérapie n'est pas neuve. Les phages étaient utilisés avant la découverte de la pénicilline, mais leur usage a décliné en Occident lors de l'arrivée des antibiotiques. En revanche, on a continué à les utiliser contre les infections en Europe de l'Est et dans l'ancienne Union soviétique", explique Danilo Lo Fo Wong (Control AMR, OMS Europe) [1].

Renaissance de la phagothérapie

"Un peu partout dans le monde, les phages sont classés comme médicaments. En Europe, la Commission considère que le cadre réglementaire existant est adéquat pour la thérapie par bactériophage", explique le Dr Jean-Paul Pirnay de l'hôpital militaire Reine Astrid (Bruxelles). Le titre de son exposé - "Bacteriophages: it's a medicine, Jim, but not as we know it" - fait référence au fait que les phages thérapeutiques sont bien des médicaments, mais différents des conventionnels tels que les AB.

"Tout d'abord, les AB ciblent de multiples espèces bactériennes, alors que les phages sont spécifiques à un sous- ensemble d'entre elles. Il faut une poignée à des dizaines de phages pour cibler une espèce, or il faut combattre plus de 30 espèces bactériennes. D'autre part, il y a aussi des variations géographiques et temporelles, qui obligent les phages à évoluer avec les bactéries. Par conséquent, on a besoin de centaines de phages."

La production des phages suit les mêmes voies de production que les médicaments traditionnels: GMP, études précliniques, essais de phases I, II, III, autorisation de mise sur le marché centralisée... "Il faut plus de dix ans pour qu'un médicament passe d'un essai de phase I à l'AMM et créer un nouveau médicament coûte en moyenne 2,6 millions de dollars. Depuis deux décennies, on est dans ce qu'on appelle la renaissance de la phagothérapie, mais il n'y a toujours pas de médicament phage sur le marché", constate-t-il.

La phagothérapie du 21e siècle

"Un article paru dans Nature (2004 ; 22: 31-36) reprend une liste intéressante de 12 compagnies de phages thérapeutiques actives en 2004, seules deux existent encore aujourd'hui, essentiellement centrées autour d'applications agro-alimentaires. 20 ans plus tard, on trouve 25 essais contrôles randomisés dans clinicaltrials.gov, EudraCT...: sept d'entre eux sont des échecs, 15 sont actifs et trois ont été arrêtés prématurément. La plupart sont en phase I et/ou II et, plus important, ils ne visent que neuf espèces bactériennes (dont 80% n'en visent que quatre: P.aeruginosa, S.aureus, K.pneumoniae, E.coli). Or, on a besoin de phages actifs contre plus de 30 espèces."

"De plus, ils ne visent qu'un nombre limité d'indications, les plus commerciales bien sûr. Ce qui fait sens, mais nous avons besoin de phages contre toutes les infections. Et on en a besoin maintenant! Des patients meurent déjà d'AMR", insiste-t-il. La Belgique a mis en place un cadre pragmatique pour la thérapie par les phages, le Belgian magistral phage medicine concept, en collaboration avec Sciensano et l'AFMPS, axé sur la préparation magistrale de médicaments sur mesure à base de phages.

L'étude BT100 est une analyse observationnelle rétrospective réalisée par un consortium belge dirigé par Jean-Paul Pirnay: "Jusqu'à présent, nous avons pu traiter 160 patients. Nous avons analysé les 100 premiers traitements consécutifs (parce qu'il est important de ne pas se concentrer uniquement sur les succès). Nous avons observé une amélioration clinique dans 77% des cas, l'éradication de la bactérie visée dans 61% des cas, et que la phagothérapie fonctionne mieux en combinaison avec des antibiotiques (70% de chance en moins d'éradication sans AB)."

"Il est important de noter que nous avons ciblé 14 espèces bactériennes et que pour ce faire, nous avons dû combiner 26 phages. Nous nous sommes bien sûr basés sur l'expérience de l'Eliava Institute à Tbilissi en Géorgie, référence mondiale en phagothérapie". Ces résultats ont été prépubliés par MedRxiv.

Éviter les erreurs passées

Les chercheurs ont observé l'apparition de résistances chez environ la moitié des patients traités (44%), une synergie phage-AB dans 90% des cas et une neutralisation immunitaire du phage (qui apparaît 6-35 jours après l'initiation de la phagothérapie). "Tout ceci dépend du phage, de la bactérie et du patient. On connaît mal ces résistances et on ne sait pas si elles vont persister et se répandre dans la nature. On pense donc qu'il faut des phagothérapies personnalisées. Ce qui est également bon pour la durabilité, nous devons éviter de faire les erreurs faites avec les AB".

Néanmoins, la phagothérapie personnalisée présente des inconvénients: "Le transport de ces phages est un enfer logistique", commente le Dr Pirnay. "En effet, les approches de phagothérapie personnalisée nécessitent de grandes banques de phages thérapeutiques, qui doivent être régulièrement mises à jour avec de nouveaux phages. De plus, les souches bactériennes du patient et les phages correspondants doivent être envoyés à l'hôpital militaire à Bruxelles et en être retirés. Notre recherche se concentre aujourd'hui sur la production de phages 'Cell-free' et synthétiques 'on-site'."

C'est l'objet du projet SynPhage (Synthetic Phage) (Front Microbiol 2020 ; 11: 1171), qui réunit la KUL, UGand, TU Munich, Eliava Institute Tbilissi et qui vise la mise au point d'un système alternatif et innovant de production de phages, basé sur l'intelligence artificielle et la biologie synthétique. Le processus de production de phages sans cellules (Cell-free) permettra la production instantanée et sur place de phages synthétiques et ne nécessitera pas de banques de phages ou de circulation d'isolats bactériens et de phages. Il s'agirait là d'un changement de paradigme dans la production de médicaments à base de phages personnalisés.