Les nouvelles pistes
Des nouveautés thérapeutiques sont peut-être à attendre de l'inhibition de la protéine matricellulaire CCN1. Présentant des propriétés angiogéniques et immunomodulatrices, elle est surexprimée dans les cellules endothéliales et les tissus synoviaux des patients atteints de PR. Une étude française a évalué les effets de l'inhibition de CCN1 dans deux modèles murins d'arthrite, par l'injection d'un shRNA (small hairpin RNA) spécifique versus un shRNA témoin.
Parmi les multiples résultats observés et quantifiés, l'aire sous la courbe (AUC) du score clinique des souris ayant reçu le shRNA ciblant CCN1 s'était rétrécie de 73±5% (p = 0,013). Au 6e jour déjà, l'analyse histologique montrait une réduction de l'inflammation articulaire, des lésions synoviales, de la dégénérescence cartilagineuse et des érosions osseuses chez les souris traitées. Pour les auteurs, ces observations pourraient conduire au développement de thérapies innovantes pour la PR, en complément des traitements actuels.
Les fibroblastes synoviaux, un espoir thérapeutique qui prend forme dans la PR
Les fibroblastes synoviaux, ou synoviocytes, sont situés au sein de la membrane synoviale. Il s'agit de cellules de nature non immunologique, mais qui peuvent contribuer à la PR en ampli-fiant l'inflammation et en provoquant des lésions osseuses et cartilagineuses. Le Pr Nunzio Bottini (Cedars-Sinai Medical Center, à Los Angeles) les étudie en tant que cibles cellulaires potentielles pour le contrôle de la maladie sans utilisation d'immunosuppresseurs.
"Une avancée récente dans ce domaine montre l'existence de plusieurs sous-ensembles de synoviocytes, dont cer-tains pourraient réduire l'inflammation plutôt que la promouvoir", explique-t-il. "Ces données pourraient favoriser l'identification de cibles sur ces cellules qui permettraient d'inhiber uniquement la fonction des sous-ensembles pathogènes sans altérer la fonction d'autres fibroblastes dans l'organisme."
"Il existe également des données révolutionnaires suggérant que des cellules similaires aux synoviocytes pourraient circuler dans le sang de certains patients. Cela soulève des questions sur l'impact de ces cellules circulantes sur les mécanismes de la maladie ou sur leur potentiel diagnostique."
Les cellules CAR-T: de l'oncologie à la rhumatologie
On sait qu'actuellement l'immunothérapie ne compte pas que des agents pharmacologiques mais également les cellules CAR-T (chimeric antigen receptor T-cell) utilisées dans le traitement de certains cancers - principalement en onco- hématologie. Le potentiel des CAR-T est actuellement exploré pour le traitement des maladies auto-immunes, et les exposés sur ce sujet ont logiquement fait le plein de participants.
Les CAR-T sont des cellules modifiées qui reconnaissent et détruisent les cellules cibles, puis se multiplient en libérant des cytokines. "On commence à appliquer cette immunothérapie cellulaire innovante aux maladies auto-immunes", explique le Pr Marco Ruella (Université de Pennsylvanie), "dont le LED, la sclérodermie systémique (ScS) et les myosites inflammatoires idiopathiques (MII)". Les premières recherches ont délivré des résultats prometteurs. Ainsi, dans une petite étude portant sur 15 patients atteints de lupus sévère, de ScS ou de MII, une seule perfusion de cellules CAR-T ciblant CD19 a atténué ou éliminé les symptômes.
Mais il convient de rester prudent: les cytokines produites stimulent un état inflammatoire impliquant les cellules myéloïdes et stromales, ce qui peut provoquer des effets indésirables appelés "irAEs" (Immune-Related Adverse Events). Ils couvrent un large éventail de manifestations, dont le syndrome de libération de cytokines (SLC) et le syndrome de neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires (ICANS - Immune effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome), ainsi qu'une cytopénie prolongée dans le temps, sans oublier un risque infectieux accru par la déplétion des cellules productrices d'anticorps.
"Nous ne disposons pas encore de données suffisantes pour affirmer des différences dans les profils d'irARs liés aux CAR-T en oncologie par rapport au domaine des maladies auto-immunes", ajoute Marco Ruella. "Mais les données préliminaires sur ces dernières semblent suggérer que le profil de sécurité pourrait y être plus favorable. Ainsi, par exemple, les paramètres sanguins semblent se normaliser plus rapidement."
Des biomatériaux pour révolutionner le domaine de l'auto-immunité
Le Pr Nunzio Bottini ne s'intéresse pas qu'aux synoviocytes déjà évoqués, d'après son collègue Nisarg Shah, professeur adjoint au département de génie chimique et nano-ingénierie de l'Université de Californie, à San Diego. Leur recherche commune s'oriente également sur l'administration de médicaments à l'aide de biomatériaux, y compris dans le domaine de la rhumatologie - et de l'auto-immunité en particulier.
C'est entendu, le nombre de DMARD a littéralement explosé au cours des dix dernières années (avec le concours, soit dit en passant, de l'IA, qui accélère les découvertes et l'innovation thérapeutique grâce à sa grande puissance d'étude statistique des données collectées rapidement et en très grand nombre). Cependant, une proportion importante de patients persiste encore à souffrir d'un contrôle incomplet de la maladie, voire d'aucun contrôle du tout dans certains cas. Car même lorsque ces médicaments fonctionnent bien, des poussées auto-immunes peuvent se produire, pour des raisons pas toujours évidentes, et avec des conséquences notamment sous la forme de lésions articulaires si elles se répètent. De plus, le risque de cancer et d'infections opportunistes est généralement décrit comme accru chez les patients prenant des DMARD, même s'il existe des études contradictoires sur ce dernier point.
Le laboratoire de Nisarg Shah vise à traiter ces maladies à l'aide de biomatériaux qui reprogramment les cellules immunitaires - en particulier les cellules T et les cellules présentatrices d'antigènes - sur le site-même de la maladie, afin d'améliorer leur potentiel immunorégulateur. "À titre d'exemple, nous avons développé des biomatériaux qui favorisent la libération locale de charges thérapeutiques améliorant les cellules immunitaires protectrices contre la maladie, comme les cellules T régulatrices. Non seulement ces biomatériaux peuvent supprimer et réduire le fardeau de la maladie dans des modèles murins d'arthrite auto-immune mais, surtout, en n'injectant que dans une seule articulation: ils peuvent générer des cellules T régulatrices en quantités tellement importantes qu'elles sont en mesure de circuler au niveau systémique et donc d'exercer un effet modificateur de la maladie."
Ainsi, au lieu d'agir par la voie d'une immunosuppression, ces biomatériaux sont développés avec l'objectif d'obtenir un effet immunorégulateur spécifique à une maladie, avec un potentiel de longue durée après la livraison de la charge thérapeutique.
"Un de nos autres projets concerne les cellules dendritiques, qui sont en amont des cellules T et généralement impliquées dans leur activation. Un nouveau type d'approche thérapeutique permet de cibler les cellules dendritiques qui sont localisées dans les articulations enflammées. En les reprogrammant pour qu'au lieu d'activer les cellules T elles suppriment cette activation, nous pouvons obtenir des effets similaires de modification de la maladie, sans toucher à l'ensemble du système immunitaire."