Et si on détruisait les protéines ?
Des recherches intensives se focalisent actuellement sur le développement d'une nouvelle classe de médicaments reposant sur un concept inédit qui consiste à détruire les protéines indésirables plutôt qu'à les inhiber.
L'idée avait germé à la fin des années 1990, mais sans vraiment convaincre de par sa trop grande complexité. Entre-temps, une première molécule est toutefois prête à entamer les essais cliniques...
Ces molécules chimériques ciblant la protéolyse ou PROTACs, comme on les appelle, ressemblent un peu à des haltères. Elles se composent en effet d'une tige centrale avec deux extrémités plus larges, dont chacune remplit une fonction bien précise - l'une s'accroche à la cible, l'autre à une ubiquitine ligase, une composante du système de déblayage naturel de la cellule qui se charge de " marquer " à l'ubiquitine les protéines à éliminer, qui seront ensuite dégradées par les protéasomes, les nettoyeurs du métabolisme cellulaire. Lorsqu'un PROTAC se lie à une protéine d'un côté et à une ubiquitine ligase de l'autre, le sort de la première est donc irrémédiablement scellé, ce qui présente un intérêt thérapeutique évident.
Chez la souris, les chercheurs sont déjà parvenus à abaisser la quantité de protéine tau de moitié à l'aide d'un PROTAC injecté directement dans l'hippocampe.
L'été sera chaud !
Le génome humain comporte les codes nécessaires à la fabrication d'environ 600 ubiquitine-ligases, dont chacune est spécifiquement associée au marquage d'un certain type de protéine. Le système est extrêmement puissant car l'ubiquitine est présente en abondance dans nos cellules, ce qui permet aux PROTACs de poursuivre leur travail pendant un bon moment. Des études ont même démontré qu'ils sont capables de réduire les stocks de la protéine visée à environ 10 % de la quantité initialement présente dans la cellule !
Si tout se passe comme prévu, un premier PROTAC devrait être testé vers le milieu de cette année chez une trentaine d'hommes atteints d'un cancer de la prostate métastasé. Sa cible ? Le récepteur de la testostérone. Dans la mesure où il existe déjà des médicaments capables de bloquer ce récepteur, la nouvelle molécule viendra simplement, dans ce cas spécifique, élargir l'éventail des choix disponibles pour les patients qui n'obtiennent pas de résultats satisfaisants avec l'arsenal existant. L'étude doit toutefois se comprendre en premier lieu comme une démonstration de faisabilité : après des essais couronnés de succès chez l'animal, les chercheurs espèrent en effet établir que les PROTACs fonctionnent aussi chez l'homme. Pour l'instant, c'est surtout le volume important des molécules qui leur cause quelques inquiétudes... mais si les résultats de cette première étude humaine s'avèrent positifs, ils pourront s'attaquer à d'autres problèmes plus complexes. Il a néanmoins déjà été possible de réduire la quantité de protéine tau de moitié à l'aide d'un PROTAC injecté directement dans l'hippocampe dans un modèle de souris, et certains experts sont convaincus que cette nouvelle classe de médicaments sera amenée d'ici quelques années à devenir plus importante que les anticorps monoclonaux et les inhibiteurs des protéine kinases.
Une histoire de famille
Pour conclure, signalons encore que le système de l'ubiquitine intervient également dans le traitement entre-temps bien connu qu'est le thalidomide - une molécule qui, après la malheureuse affaire de la phocomélie, a repris du service dans le traitement du myélome multiple. Le thalidomide et le lénalidomide (son dérivé survitaminé) ne sont pas des PROTACs, puisque leur structure et leur cible sont différentes... mais, ils activent eux aussi une ubiquitine-ligase, ce qui débouche sur la dégradation de protéines indispensables à la croissance cellulaire dans le myélome multiple.
Nature 2019;567:298-300.