La douleur différente en fonction du sexe : la recherche progresse

Ces dernières années, la recherche a mis au jour une série de différences entre les sexes au niveau des mécanismes physiopathologiques déclenchés par un stimulus douloureux. La principale implication pour la pratique est que le développement de médicaments spécifiquement destinés aux femmes ou aux hommes apparaît aujourd'hui comme un objectif souhaitable.

2 juin 2019

Il ne s'agit pas ici de savoir si le seuil de perception douloureuse est plus faible chez les hommes ou chez les femmes - la question est foncièrement mal posée, puisque la réponse dépend du type de douleur que l'on étudie et de la manière dont on procède. Ce qui est important, par contre, c'est que la recherche fondamentale a identifié ces dernières années un certain nombre de différences dans la manière dont les sujets de l'un ou l'autre sexe réagissent aux stimuli douloureux.

C'est le spécialiste en algologie américain Robert Sorge qui s'est attaqué le premier à la question, il y a une dizaine d'années, en comparant la sensibilité à la douleur chez des souris mâles et femelles. C'était une approche complètement nouvelle, car la majorité des chercheurs utilisaient classiquement à l'époque des souris mâles, soit par habitude, soit par crainte que le cycle hormonal des femelles ne complique l'interprétation des résultats. Une préoccupation qui, après-coup, était sans doute déjà un indice que leurs travaux passaient à côté de quelque chose...

Avec ou sans lymphocytes T ?

Robert Sorge et son équipe ont provoqué une inflammation chez des souris en leur injectant un lipopolysaccharide dans la moelle épinière. Chez les animaux mâles, ceci induisait une activation de la microglie, la population de cellules immunitaires du système nerveux central, avec à la clé une inflammation et une hypersensibilité des pattes arrière au contact d'un filament. Chez les femelles, la microglie ne semblait pas affectée et la sensibilité des pattes arrières restait elle aussi normale. Des résultats analogues ont été obtenus en soumettant les souris à une lésion du nerf sciatique.

Sachant que les lymphocytes T jouent un rôle dans la survenue de la douleur chez la souris, l'équipe américaine a refait l'expérience avec des souris femelles sans lymphocytes T. Cette fois, la microglie intervenait bien chez elles aussi dans le mécanisme de la douleur, en ce compris la disparition de celle-ci sous l'effet de l'inhibition des microgliocytes. Lorsque les rongeurs se voyaient administrer des lymphocytes T, la microglie était à nouveau reléguée en marge du mécanisme pathogénétique lié à la douleur neuropathique.

La testostérone comme interrupteur

Qu'est-ce qui détermine ces différences entre les sexes ? Les travaux de Robert Sorge laissent à penser que la testostérone pourrait bien être le facteur déterminant le choix entre les mécanismes masculin et féminin, puisque les chercheurs ont retrouvé chez les souris mâles castrées le même tableau que chez les femelles. À l'inverse, lorsqu'ils recevaient de la testostérone, tant les mâles castrés que les femelles passaient au mécanisme reposant sur la microglie. Le principe a déjà pu être confirmé chez le rat et est actuellement à l'étude chez des singes, dont le système de la douleur est vraisemblablement plus proche du nôtre.

La recherche chez l'homme est nettement moins évidente, mais une équipe a tout de même déjà pu établir un parallèle avec les observations réalisées chez des animaux de laboratoire. Chez des patients victimes de métastases rachidiennes, les scientifiques ont ainsi pu observer une intervention des macrophages chez les hommes, tandis que les stimuli douloureux semblaient dépendre exclusivement des neurones chez les femmes.

Encore loin du compte

Développer des médicaments spécifiquement destinés à l'un ou l'autre sexe apparaît donc comme une piste intéressante pour accroître l'efficacité de l'antalgie, mais nous n'en sommes pas encore là, même si certains indices donnent à penser que c'est possible d'un point de vue pratique. Dans la foulée des travaux réalisés sur la microglie, des chercheurs se sont intéressés à l'effet de la metformine. L'an dernier, une étude avait en effet établi que ce médicament réduit la population des microgliocytes autour des terminaisons nerveuses sensitives de la moelle épinière. Dans la lignée des résultats mentionnés plus haut, il est apparu que la metformine bloque l'hypersensibilité à la douleur après une lésion nerveuse uniquement chez les souris mâles.