Des pARNi contre les troubles lipidiques
On a vu apparaître ces deux dernières années les premiers produits d'une nouvelle génération de médicaments, basés sur un mécanisme décrit dès 1996. Leurs premières cibles ont été des maladies rares, mais leur champ d'application est peu à peu en train de s'élargir à des maux plus courants.
La nouvelle approche repose sur les petits ARN interférents (pARNi) - de petits fragments d'ARN qui, lorsqu'ils sont présents dans le cytoplasme cellulaire, contribuent indirectement à la destruction de l'ARN messager (ARNm) correspondant à une protéine spécifique, ce qui a pour effet d'interrompre la synthèse de celle-ci. Le tout premier médicament reposant sur ce mécanisme dit d'interférence par ARN (iARN) a été approuvé en 2018 par la FDA et l'EMA. Il est destiné au traitement d'une forme rare d'amyloïdose à transmission monogénique chez les patients adultes. Une seconde spécialité a suivi il y a environ trois semaines ; elle cible également une maladie rare, la porphyrie hépatique aiguë.
Alors qu'il cherchait à obtenir des pétunias plus violets par l'injection d'un gène pigmentaire, Richard Jorgensen a obtenu des fleurs entièrement blanches.
Les iARN sont toutefois également en passe de percer dans le domaine des troubles lipidiques, où un premier produit a déjà atteint le stade des études de phase 3. En s'appuyant sur les pARNi, il inhibe l'expression du gène PCSK9, impliqué dans l'élimination du cholestérol LDL de la circulation sanguine. La protéine PCSK9 n'est du reste pas une inconnue, puisqu'il existe depuis un certain temps déjà deux anticorps monoclonaux pour la lier, également dans le but d'abaisser le taux de cholestérol LDL. Le blocage de PCSK9 accroît le nombre de récepteurs du cholestérol LDL sur la membrane cellulaire, notamment au niveau du foie, ce qui facilite son élimination de la circulation sanguine. Il est particulièrement intéressant de noter que le traitement reposant sur l'iARN ne doit être administré que deux fois par an sous la forme d'une injection sous-cutanée. Le produit a été chimiquement manipulé de manière à pénétrer sélectivement dans le foie.
Lors du congrès de l'AHA ont été présentés deux autres traitements reposant sur le principe de l'iARN, qui bloquent chacun un gène impliqué dans le métabolisme des triglycérides. Si ces gènes ne sont pas exprimés, le taux de triglycérides dans le sang diminue et, avec lui, le risque cardiovasculaire. Ces produits n'en sont encore qu'à la première phase de leur développement (essais chez des volontaires sains), mais leur influence sur le profil lipidique est prometteuse.
Medscape - Silencing Novel Target Genes: A New Strategy for Lipid Lowering
Pétunias blancs
Comme c'est souvent le cas dans le domaine de la recherche, la découverte de l'interférence ARN doit beaucoup au hasard. Au cours de ses expériences sur l'ARN monocaténaire en tant que modulateur de l'expression génique, le biologiste américain Andrew Fire a eu la surprise de découvrir que ce n'était pas la molécule à un brin à laquelle il s'intéressait qui inhibait l'expression des gènes, mais un élément " contaminant " - de l'ARN bicaténaire ou double brin (ARNdb). Il a publié sa découverte avec son collègue Craig Mello en 1998 ; les deux scientifiques ont été récompensés par un Prix Nobel en 2016.
Entre-temps, nous en savons aussi davantage sur le mécanisme sousjacent. Lorsque l'ARN double brin atteint le cytoplasme cellulaire, il est coupé en petits morceaux par l'enzyme dicer, naturellement présente dans la cellule. Les fragments qui en résultent, les petits ARN interférents, sont ensuite captés par une autre structure propre à la cellule, le complexe multiprotéique RISC (RNA-induced silencing complex). À partir du moment où ce couplage est réalisé, les deux brins du pARNi se séparent et l'un des deux est éliminé, tandis que l'autre " aide " le complexe RISC à identifier un ARN messager (ARNm) dont la structure est complémentaire à la sienne. S'il y parvient, cet ARNm sera dégradé et la protéine correspondante ne pourra plus être synthétisée. Dans la pratique, cela revient à désactiver le gène à l'origine de cet ARNm ; c'est ce que l'on appelle le silençage génique. L'interférence par ARN est un mécanisme utilisé par les cellules afin de réguler leur propre expression génique, et des indices de son existence avaient déjà été identifiés avant Andrew Fire et ses échantillons contaminés. À la fin des années 1980, le botaniste Richard Jorgensen avait ainsi eu la surprise, alors qu'il cherchait à obtenir des pétunias d'un violet encore plus profond par l'injection d'un gène pigmentaire, d'obtenir des fleurs entièrement blanches. La structure du gène qu'il avait utilisé était en effet complémentaire à celle d'un gène déjà présent dans le génome de la plante. Ensemble, ils avaient produit un ARNm double brin, qui avait déclenché le mécanisme du silençage génique.
Quant à savoir ce que tout ceci signifie pour le traitement futur des maladies, la question est d'autant plus intrigante que le mécanisme a une durée d'action relativement longue, ce qui permet de limiter fortement la fréquence d'administration. L'iARN représente, avec le recours aux oligonucléotides antisens (voir AK nr. 2606), la forme de silençage génique la plus fréquemment utilisée.