Combinatie van vemurafenib en rituximab: hoopgevende behandeling voor haarcelleukemie?
Reeds in 2011 beschreef prof. dr. E. Tiacci (Universiteitsziekenhuis van Perugia) in een artikel in de New England Journal de BRAF-V600E-kinase-mutatie als de genetische oorzaak van haarcelleukemie (HCL). Een fase 2-studie gepubliceerd in 2015 met de orale BRAF-remmer vemurafenib bij 26 recidiverende/ refractaire patiënten toonde een totale respons van 96% inclusief 35% complete remissies (CR).
Toch bleven er zelfs bij patiënten die een complete remissie bereikten HCL-cellen aanwezig in het beenmerg en de mediane tijd tot terugval bij alle responderende patiënten bleef beperkt tot negen maanden. Aangezien HCL ook gekenmerkt wordt door een sterke expressie van CD20 zou rituximab de doeltreffendheid van de BRAF-inhibitie kunnen verbeteren door zich te richten op de HCL-cellen die resistent zijn tegen vemurafenib.
In deze monocentrische fase 2-studie ontvingen recidiverende/refractaire HCL-patiënten vemurafenib (960 mg tweemaal daags) gedurende acht weken en gelijktijdig rituximab (375 mg/m² iv) elke twee weken. Rituximab werd vervolgens 4-maal om de twee weken post-vemurafenib toegediend als consolidatie. 31 patiënten, die gemiddeld drie eerdere behandelingen hadden gekregen, werden in deze studie geïncludeerd.
Opvallend was dat er een complete remissie werd bereikt bij 26/27 (96%) evalueerbare patiënten. Binnen die 26 complete responders, die allemaal reeds een behandeling met purine-analogen hadden gekregen, waren er vijf patiënten die eerder niet geantwoord hadden op rituximab. Daarnaast waren er ook zeven patiënten die een recidief deden na een respons op een behandeling met een andere BRAF-remmer. Vermeldenswaard is dat bij 15/24 van de evalueerbare patiënten (63%) een CR werd verkregen na slechts vier weken behandeling met vemurafenib en twee dosissen rituximab.
De progressievrije overleving (PFS) bedroeg 83% met een mediaan van 29,5 maanden (bereik: 2-45 maanden). Als er progressie werd vastgesteld dan was dit altijd bij patiënten waarbij in het beenmerg meetbaar resterend letsel (MRD) was aangetroffen. De PFS was inderdaad significant langer in de 17 MRD-negatieve patiënten met een complete remissie (100% bij mediane PFS van 30,5 maanden) in vergelijking met de negen MRD-positieve complete responders (44% bij mediaan van 24,5 maanden), een duidelijk significant verschil (p = 0,001). Bij daaropvolgende beenmergcontroles behielden 16/17 patiënten met een complete remissie hun MRD-negatieve status na een mediane follow-up van 22,5 maanden (bereik 12,5-36,5 maanden).
Prof. Tiacci concludeerde dat vemurafenib plus rituximab een korte, veilige en niet-myelotoxische behandeling is die MRD-negatieve duurzame responses induceert bij de meeste recidiverende/refractaire HCL-patiënten. Gerandomiseerd onderzoek in eerste lijn versus de huidige standaard chemotherapieregimes lijkt volgens hem dan ook gerechtvaardigd.