Ganetespib en première ligne dans le cancer du sein métastatique ? (EBBC 9 - Glasgow)
L'étude ENCHANT avait déjà été présentée une première fois à l'ASCO, à l'EBCC9, David Cameron et ses collègues dont le Prof Ahmad Awada (Ints. J.Bordet) a fourni quelques résultats supplémentaires sur une molécule dont on attend beaucoup...
L'HSP90, pour mémoire, assure le bon repliement tridimensionnel des protéines même dans des conditions de températures anormales. Toutefois, elle contribue également à promouvoir la croissance des tumeurs en activant différents sites dits " clients ", comme l'HER2, l'AKT, le MET, etc. De fait, la surexpression d'HSP90 est associée à un pronostic médiocre dans le cancer du sein luminal et dans le triple négatif, comme l'ont montré différentes études. Le ganetespib est une nouvelle génération d'inhibiteur de l'HSP90, bien toléré et ayant à son actif plus de 1000 patients traités. L'effet secondaire le plus fréquent est la diarrhée de grades 1 et 2 qui est généralement facilement circonscrite. En 2011 déjà, des signaux positifs avaient été reçus grâce à une étude e phase 2A chez des patientes HER2+. Le ganetespib avait permis d'obtenir un taux de réponse de 15%. Par ailleurs, dans l'étude Galaxy-1, cette molécule associée au docetaxel a permis d'améliorer la PFS et l'OS en 2ème ligne de traitement d'un cancer pulmonaire non-à-petites cellules avancé. En bloquant le site de liaison de l'ATP, le ganetespib empêche l'activation des protéines " clients ", dégradées par la suite. Le mécanisme est subtil et agit en désactivant les oncogènes, en inhibant l'angiogenèse et les métastases et en améliorant l'efficacité de la chimio-radiothérapie. ENCHANT-1 a réuni des patientes souffrant de mBC HER2+, des TNBC et des cancers luminaux. Elles ont bénéficié d'un PET-CT à 18 jours après le traitement puis une CT à 6 semaines accompagnées d'une biopsie. L'objectif primaire était de démontrer le taux de réponses objectives (ORR). L'étude comporte un petit nombre de patientes : 10 pour la cohorte HER2+ et 38 pour celle TNBC. Sur l'ensemble, 38 ont pu être évaluée pour une réponse métabolique et 32 pour l'ORR. Au moment de la présentation, 11 patientes étaient toujours sous traitement. Sur les 48 patientes, il y a eu 24 répondeurs : 6 pour le HER2+ et 18 dans le groupe TNBC. Parmi les répondeurs, le ganetespib a permis d'obtenir 4 réponses complètes ou partielles pour le groupe HER2+ et 2 pour le TNBC. Il y a eu progression dans 13 cas chez les TNBC et 0 chez les HER2+.
Les effets secondaires de grade 3 ont été très importants, ce qui confirme les autres études. L'étude ENCHANT-1 a donc démontré l'intérêt du ganetespib en première ligne dans le cancer du sein métastatique. Dans le groupe HER2+, les critères ont été atteints. Cependant l'enrôlement dans l'étude se poursuit. Par ailleurs, le ganetespib est entré dans le programme I-Spy2 en combinaison avec le paclitaxel chez les patients présentant un cancer localement avancé HER2-. Gageons qu'on en reparlera bientôt...