Un nouveau venu dans la galaxie !
La prise en charge de l'hypercholestérolémie est loin d'être simple. Si tous les spécialistes s'accordent à dire qu'il faut d'abord privilégier l'usage de la dose optimale de statines les plus efficaces, le recours à d'autres molécules est inévitable pour une partie de la population. C'est la raison pour laquelle la venue de nouveaux produits est toujours bien accueillie...
Ce fut le cas pour les inhibiteurs de PCSK9, mais ce traitement requiert 12 à 26 injections par an avec une amélioration notable de l'adhérence au traitement par rapport aux statines. La limitation principale demeure néanmoins un traitement tout au long de la vie pour les patients à haut risque.
Presque rien !
L'inclisiran est un petit bout d'ARN interférent ciblant l'ARN messager codant pour le PCSK9. Ce fragment d'ARN bloque la synthèse de la protéine par le foie. Il interfère donc directement avec le génome. La conjugaison de l'acétylgalactosamine engendre une stabilisation et facilite la captation hépatique. Kausik Ray (Londres, Royaume-Uni) et ses collègues ont dévoilé les nouveaux résultats de l'étude ORION-1. Cette étude de phase 2 a permis de randomiser 501 patients à partir d'une cohorte de 696.
Les patients ont été répartis en deux groupes distincts. Dans le premier, les patients ont été stratifiés pour recevoir une injection de 200, 300 ou 500 mg d'inclisiran ou un placebo. Dans le deuxième groupe, ils ont reçu deux injections aux doses de 100, 200 et 300 mg respectivement ou un placebo. Le suivi a duré un an. La première visite de suivi est survenue au 14e jour, puis une visite mensuelle. La seconde injection dans le deuxième groupe a eu lieu au 90e jour. Une évaluation primaire a pu être effectuée pour tous 180 jours après le début du traitement.
Tous les patients étaient à haut risque cardiovasculaire. Le taux de LDL-c moyen était de 125 mg/dL pour trois groupes et 133 mg/dL pour les patients du groupe 2 recevant l'inclisiran. Les taux de cholestérol non-HDL étaient de 157 mg/dL sauf pour le dernier groupe : 165 mg/dL. Précisions que tous les patients étaient traités au départ par une dose optimale de statines.
A star is born
Première bonne nouvelle : les investigateurs n'ont décrit aucun effet secondaire supplémentaire dans les groupes traités par rapport au placebo. Ainsi, la fonction hépatique demeure normale et l'incidence d'une élévation transitoire des transaminases est similaire chez tous les patients. Il n'y a pas non plus une augmentation des myalgies ou de la CPK. Enfin, les chercheurs n'ont déploré aucun décès dû au traitement actif.
Selon les résultats obtenus, la dose optimale semble être celle de 300 mg. A cette dose, la baisse du LDL-c atteint 50% ; ensuite, le taux remonte : la baisse n'atteignant plus que 38,6% à 6 mois et 19% à un an pour les patients traités par une dose unique. En revanche, pour ceux ayant bénéficié d'une double injection à 3 mois d'intervalle, la baisse atteint 55% du taux initial et se maintient encore après 180 j à 52,5% pour terminer 31,4% après un an. Selon les auteurs, au vu des courbes obtenues, il faudrait envisager une injection à J 270 puis tous les 6 mois environ afin de maintenir la baisse à 50% environ.
Comme l'a expliqué, ces résultats prometteurs ont incité à poursuivre dans différentes études de phase 3 dont l'étude ORION-4 qui réunit 15.000 patients à haut risque cardiovasculaire, mais aussi ORION-10 et ORION-11. La question qui demeure en suspens est évidemment celle du prix de ce traitement qui deviendrait si tout se confirme un concurrent puissant des anticorps monoclonaux de PCSK9.
Ray K et al. Impact of a 1- or 2-dose starting regimen of inclisiran, a novel siRNA inhibitor to PCSK9 on time averaged LDL-C reductions over 1 year ESC 2017 Abstract #3064.