Mélanome : changement de paradigme
L'étude COMBI-AD vient très probablement de marquer un tournant dans l'histoire de la prise en charge du mélanome métastasé. Les résultats obtenus dépassent, de l'avis même des investigateurs, leurs espérances.
La prise en charge de première ligne des mélanomes de stade précoce demeure évidemment la chirurgie qui est associée à un excellent pronostic à long terme avec 98% de survie à 5 ans pour le stade I et 90% pour le stade II. Cependant, pour les stades ultérieurs, le risque de récidives est très important après résection locorégionale. "Chez nous, environ 98% des patients peuvent bénéficier d'une résection complète de la tumeur ou de son extension au niveau des ganglions lymphatiques, mais ces patients ont besoin d'un traitement adjuvant", explique Axel Hauschild (Kiel, Allemagne) qui a présenté l'étude à l'ESMO.
COMBInaison gagnante
Environ 40% des patients souffrant d'un mélanome métastasé présentent des lésions mutées BRAF-V600. Les études COMBI-d et COMBI-v avaient montré que le dabrafenib, un inhibiteur de BRAF associé au trametinib, un inhibiteur de MEK, améliorait la survie des patients avec un mélanome ayant la mutation BRAF V600E ou V600 K non résécable ou métastatique.
L'hypothèse de COMBI-AD est que le traitement adjuvant augmente les chances de survie sans récidive, de survie globale et de survie sans métastase à distance. Les investigateurs ont donc mené une étude de phase 3 randomisée en double aveugle contre placebo chez 870 patients donc 438 ont été traités par dabrafenib (150 mg, 2 x/j) et par trametinib (2mg/j). Les 432 autres ont reçu un placebo deux fois par jour. Les patients ont été stratifiés selon le type de mutations présentes (V600E ou V600K) et le stade de la maladie : IIIA, IIIB ou IIIC. Les patients ont été traités pour 12 mois en l'absence de récidives, d'arrêt du traitement pour toxicité inacceptable ou pour une autre raison. Le suivi a été poursuivi jusqu'à l'apparition de la première récidive.
Eviter les récidives
Les résultats montrent qu'après un suivi médian de 2,8 années, le taux estimé de survie sans récidive atteint 58% dans le groupe traité et 39% dans le groupe placebo, soit une diminution du risque de 53% (HR récidive ou décès=0,47 ;95%CI=0,39-0,58 ;p<0,001). Le taux de survie globale à 3 ans dans le groupe traité atteint 86% et 77% dans l'autre groupe soit une baisse du risque de décès de 43% (HR=0,57 ;95%CI=0,42-0,79 ; p=0,0006). Malgré cette tendance à la baisse, ces chiffres obtenus lors de la première analyse intérimaire n'atteignent pas la significativité voulue au départ. Néanmoins, le différentiel entre le bras traité et le placebo demeure à deux et trois ans.
Pratiquement, tous les patients traités ont connu au moins un effet secondaire et 41% ont développé des troubles sérieux de grade 3/4 au cours du traitement. Pour Axel Hauschild, "le nombre de sorties de l'étude est un peu plus important que ce que nous avions connu dans les mélanomes de stade IV." En effet, environ un quart des patients ayant reçu le traitement combiné ont stoppé la médication contre 3% dans le groupe placebo. "Ceci est dû probablement aussi à la longueur du traitement, soit un an. Plus la durée est importante plus les patients ont développé des effets secondaires. Cependant, nous n'avons pas eu de surprise. Tous ces effets étaient connus et pouvaient être pris en charge", poursuit-il.
Il s'agit effectivement d'un progrès important, car de l'aveu même de spécialistes comme Olivier Michielin (Lausanne, Suisse) "cela fait des années que nous essayons de développer un traitement adjuvant efficace dans le mélanome. L'interféron était peu efficace et très toxique. L'immunothérapie par ipilimumab est efficace, mais non dénuée de toxicité. Ici, il s'agit vraiment d'un progrès majeur avec une amélioration significative de la PFS et de l'OS".
Il existe donc deux options thérapeutiques au moins pour traiter les patients avec un mélanome avancé. La décision de choisir l'un ou l'autre sera prise certainement en fonction de la présence de la mutation BRAF. La question est de savoir quelle devra être la séquence choisie.
Hauschild A. et al. COMBI-AD: Adjuvant Dabrafenib (D) Plus Trametinib (T) for Resected Stage III BRAF V600E/K-Mutant Melanoma ESMO 2017 Abstract#LBA6.