Association de vemurafenib et de rituximab : un espoir dans la leucémie à tricholeucocytes ?
En 2011 déjà, le Pr Dr E. Tiacci (CHU de Perugia) décrivait la mutation BRAF de la kinase V600E comme étant la cause génétique de la leucémie à tricholeucocytes (LT) dans un article paru dans le New England Journal. Une étude de phase II, publiée en 2015, avec le vemurafenib per os (un inhibiteur de BRAF) chez 26 patients récidivants / réfractaires, a montré une réponse totale de 96 %, dont 35 % de rémissions complètes (RC). Malgré tout, il restait des cellules LT dans la moelle osseuse - y compris chez des patients ayant atteint une rémission complète - et la médiane du temps jusqu'à la récidive restait limitée à 9 mois chez tous les répondeurs.
Étant donné que la LT est aussi caractérisée par une forte expression de CD20, le rituximab pourrait améliorer l'efficacité de l'inhibition de BRAF en ciblant les cellules LT qui résistent au vemurafenib.
Dans cette étude monocentrique de phase II, des patients LT récidivants / réfractaires ont reçu du vemurafenib (960 mg deux fois par jour) pendant 8 semaines et, simultanément, du rituximab (375 mg/m² iv) toutes les 2 semaines. Le rituximab a ensuite été administré 4 fois toutes les 2 semaines, après le vemurafenib, en traitement de consolidation. 31 patients, ayant reçu en moyenne 3 traitements antérieurs, ont été inclus dans cette étude.
Un fait marquant est que 26/27 (96 %) patients ont atteint une rémission complète. Parmi ces 26 répondeurs complets, qui avaient déjà tous reçu un traitement par analogues de la purine, 5 patients n'avaient précédemment pas répondu au rituximab. Par ailleurs, 7 patients avaient connu une récidive après une réponse à un traitement par un autre inhibiteur de BRAF. Il faut en outre signaler que 15/24 des patients évaluables (63 %) ont obtenu une RC après seulement 4 semaines de traitement sous vemurafenib et deux doses de rituximab.
La survie sans progression (SSP) se montait à 83 %, avec une médiane de 29,5 mois (extrêmes : 2-45 mois). Lorsqu'une progression était constatée, c'était toujours chez des patients présentant une maladie résiduelle minime (MRD) dans la moelle osseuse. En effet, la SSP était significativement plus longue chez les 17 patients négatifs pour la MRD ayant atteint une rémission complète (100 % pour une médiane de SSP de 30,5 mois) par rapport aux 9 répondeurs complets positifs pour la MRD (44 % pour une médiane de 24,5 mois), la différence étant significative (p = 0,001). Aux myélogrammes de contrôle suivants, 16/17 patients en rémission complète maintenaient leur statut négatif pour la MRD après une médiane de suivi de 22,5 mois (extrêmes : 12,5-36,5 mois).
Le Pr Tiacci conclut que l'association vemurafenib + rituximab constitue un traitement bref, sûr et non myélotoxique, qui induit des réponses durables négatives pour la MRD chez la plupart des patients LT récidivants/réfractaires. Il pense dès lors qu'une étude randomisée en première ligne par rapport aux actuels schémas de chimiothérapie standard se justifie.